Rak endometrium – chirurgia i staging

Tabela I.

Mięsaki macicy są spotykane znacznie rzadziej (2% do 6% raków macicy) niż omówione powyżej podtypy histologiczne. Kategoria ta obejmuje złośliwe mieszane guzy błony śluzowej macicy (MMMT, carcinosarcomas), leiomyosarcomas i endometrialne mięsaki stromalne. Znacznie mniej wiadomo na temat czynników ryzyka, chociaż względne ryzyko rozwoju mięsaka macicy jest co najmniej pięciokrotnie wyższe po napromienianiu miednicy. W porównaniu z nabłonkowymi rakami macicy, wyniki są mniej korzystne, w szczególności w przypadku mięsaków o wysokim stopniu złośliwości.

Diagnostyka i diagnostyka różnicowa

Najczęstszym objawem raka endometrium (EC) jest krwawienie po menopauzie, definiowane jako jakiekolwiek krwawienie, nawet lekkie plamienie, występujące u kobiety, u której ostatnia znana miesiączka wystąpiła co najmniej 12 miesięcy przed wystąpieniem obecnego krwawienia. Chociaż wszystkie kobiety z krwawieniami po menopauzie powinny być uważane za chore na raka endometrium, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej, tylko u około 10% zostanie zdiagnozowany rak endometrium. Rzadko pacjentki mogą zgłaszać się z powiększoną macicą lub masą w miednicy przy braku krwawienia. Należy również zauważyć, że 25% pacjentek z rakiem endometrium jest w okresie przedmenopauzalnym, a około 5% jest poniżej 40 roku życia. Dlatego też rak endometrium powinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentek z nieregularnymi lub obfitymi miesiączkami. Wreszcie, kobiety przyjmujące nieskojarzone estrogeny lub u których występowały przedłużone okresy amenorrhei (takie jak pacjentki z zespołem policystycznych jajników) powinny być badane pod kątem raka endometrium.

Dokładne badanie miednicy jest najważniejszym krokiem w ocenie. Należy ocenić wielkość i ruchomość macicy, a także obecność zajęcia przydatków lub narządów płciowych. Badanie struktur ginekologicznych pod kątem zmian rażących pozwoli zidentyfikować pozamaciczne przyczyny krwawienia, takie jak srom, pochwa lub szyjka macicy.

Pacjentki z nieprawidłowo wyglądającą szyjką macicy nie powinny być poddawane badaniu wymazu z brodawki, ale raczej powinny być poddawane biopsji ukierunkowanej kolposkopowo w celu wykluczenia raka szyjki macicy. Rzadko krwawienie nie jest pochodzenia ginekologicznego, a nieprawidłowości w obrębie cewki moczowej, pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego zostaną wykryte po dokładniejszym zbadaniu i zebraniu dokładnego wywiadu. Pacjentki powinny być również oceniane pod kątem masy miednicy, wodobrzusza lub limfadenopatii nadobojczykowej lub pachwinowej.

Kobiety z podejrzeniem raka endometrium powinny być poddane biopsji endometrium. Jest ona złotym standardem diagnostycznym, jest łatwa do wykonania w gabinecie i ma negatywną wartość predykcyjną (NPV) wynoszącą 98%. Rzadko (5%) pacjentki nie tolerują tego zabiegu lub nie jest on możliwy z powodu zwężenia szyjki macicy. Te pacjentki powinny być oceniane na sali operacyjnej za pomocą histeroskopii z rozszerzeniem i łyżeczkowaniem (D&C) w celu uzyskania rozpoznania tkankowego.

Inną opcją diagnostyczną jest ultrasonografia miednicy, która ma NPV 96%, jeśli prążek endometrium ma 5 mm lub mniej. Jednak pozytywna wartość predykcyjna (PPV) wynosi 69%, dlatego do ostatecznej diagnozy konieczne jest pobranie próbki tkanki. Badanie rozmazu Pap nie powinno być stosowane jako podstawowa metoda oceny u pacjentki z podejrzeniem raka endometrium, ponieważ tylko 30% do 50% pacjentek z rakiem endometrium będzie miało nieprawidłowy wynik.

Badania przedoperacyjne powinny obejmować oznaczenie typu i ekranu, pełną morfologię krwi, kreatyninę, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrokardiogram i radiogram klatki piersiowej. Pacjentki z rozpoznaniem raka endometrium o niskim stopniu złośliwości nie wymagają badań obrazowych. Jednakże tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny mogą być wykorzystane w przypadku podejrzenia choroby pozamacicznej oraz u pacjentek z wysokim stopniem zaawansowania lub typem II histologii. Wyniki sugerujące chorobę pozamaciczną mogą mieć wpływ na podejście chirurga do operacji, faworyzując raczej podejście otwarte niż minimalnie inwazyjne.

W tej kohorcie wysokiego ryzyka można również wykonać badanie CA125. Chociaż CA125 jest mało wrażliwy, jego podwyższenie (>35) może zwiastować obecność choroby otrzewnej i może być przydatne w rozpoznawaniu nawrotów w przyszłości. Ostatnio HE4 został opisany jako bardziej czuły marker głębokiej inwazji myometrialnej i zaawansowanego stadium choroby. Jednak w chwili obecnej czułość i swoistość nie są dobrze udokumentowane, a wartości prawidłowe są nadal określane.

Pacjentki z rozpoznaniem raka endometrium powinny być kierowane do onkologa ginekologa w celu uzyskania fachowej oceny i leczenia. Pacjentki te będą wymagały subspecjalistycznej opieki chirurgicznej i mogą wymagać pooperacyjnego leczenia radioterapią i/lub chemioterapią. Liczne badania wykazały poprawę wyników u pacjentek leczonych przez ginekologa onkologa. Prawidłowe leczenie chirurgiczne i staging w wielu przypadkach eliminuje potrzebę leczenia adjuwantowego, zmniejszając zachorowalność. Ponadto, pacjentki z rakiem endometrium często cierpią na wiele chorób współistniejących i prawdopodobnie odniosą korzyści ze skierowania ich do zespołu wyposażonego do opieki nad złożonymi pacjentkami.

Stopniowanie opiera się na wynikach badań chirurgicznych, podsumowanych poniżej (FIGO 2009):

• Stage IA – Tumor limited to endometrium or invades less than one half of the myometrium

• Stage IB – Tumor invades one half or more of the myometrium

• Stage II – Tumor invades stromal connective tissue of the cervix but does not extend beyond uterus

• Stage IIIA – Tumor…

• Stopień IIIB – Zajęcie pochwy (bezpośrednie rozszerzenie lub przerzuty) lub zajęcie narządów miednicy mniejszej

• Stopień IIIC1 – Regionalne przerzuty do węzłów chłonnych miednicy mniejszej

• Stopień IIIC2 – Regionalne przerzuty do węzłów chłonnych przyaortalnych, z dodatnimi węzłami chłonnymi miednicy lub bez nich

• Stopień IV – Nowotwór atakuje błonę śluzową pęcherza moczowego i/lub jelit

Ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, że stopień zaawansowania nie może być stosowany w oderwaniu od innych w celu określenia potrzeby leczenia pooperacyjnego. Na przykład, pacjentka z EC w stadium I może nie wymagać leczenia, chemioterapii lub kombinacji chemioterapii i napromieniania, w zależności od obecności innych czynników ryzyka, w tym wysokiego stopnia zaawansowania nowotworu, głębokości inwazji myometrium i zajęcia naczyń limfatycznych. Cytologia otrzewnej nie jest już wymagana do oceny stopnia zaawansowania i generalnie nie ma wpływu na zalecenia dotyczące leczenia, ale powinna być pobrana i udokumentowana. Obecność głębokiej inwazji myometrialnej wpływa jedynie na podkategorię I stopnia, ale może mieć wpływ na zalecenia dotyczące leczenia i rokowanie w bardziej zaawansowanych stadiach.

Badania genetyczne

Kobiety z zespołem Lyncha II są nosicielkami mutacji germinalnych w genach MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 i PMS2. Mutacje te dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący z penetracją od 80% do 85%. Pacjentki wykazują wczesny wiek wystąpienia raka jelita grubego, macicy, jajnika i innych nowotworów; ryzyko wystąpienia raka endometrium w ciągu całego życia wynosi od 30% do 60%, a ryzyko wystąpienia raka jajnika w ciągu całego życia wynosi od 10% do 12%. Wytyczne z Amsterdamu i Bethesdy są stosowane do identyfikacji pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu Lynch II, ale niestety około 75% pacjentów z tym zespołem zostanie pominiętych przy zastosowaniu tej strategii. Z kolei 93% pacjentów zostanie zidentyfikowanych przy użyciu wytycznych SGO 5% do 10%, przedstawionych poniżej. Pacjentki z podejrzeniem dziedzicznego raka endometrium powinny zostać skierowane do genetyka w celu oceny.

Wytyczne SGO dotyczące badania zespołu Lyncha

• Pacjentki z rakiem endometrium lub rakiem jelita grubego rozpoznanym przed 50 rokiem życia

• Pacjentkom z którąkolwiek z powyższych cech należy zaproponować badanie próbki guza endometrium pod kątem naprawy niedopasowania DNA (MMR). Obejmuje to badanie niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) i/lub białek naprawy niedopasowania (MMR) metodą immunohistochemiczną. Każdy pacjent z wysokim wynikiem testu MSI lub nieprawidłową ekspresją jednego lub więcej białek MMR powinien zostać skierowany do genetyki medycznej. Ponieważ utrata MMR występuje w 15% sporadycznych raków endometrium, należy wykonać dodatkowe badania (w tym analizę metylacji i/lub sekwencjonowanie genów) w celu ostatecznego rozpoznania zespołu Lyncha (LS).

• Pacjentki z rakiem endometrium lub jajnika z synchronicznym lub metachronicznym rakiem jelita grubego lub innym guzem związanym z LS w każdym wieku

• Pacjentki z rakiem endometrium lub rakiem jelita grubego i krewnym pierwszego stopnia z guzem związanym z LSrozpoznany przed 50 rokiem życia

• Pacjenci z rakiem jelita grubego lub rakiem endometrium rozpoznanym w dowolnym wieku z dwoma lub więcej krewnymi pierwszego lub drugiego stopnia z guzami LS niezależnie od wieku

Zarządzanie

Jakie terapie należy natychmiast rozpocząć?

W zdecydowanej większości przypadków rozpoznanie raka endometrium nie wymaga natychmiastowego leczenia. Opisane powyżej badania powinny być jednak przeprowadzone w warunkach ambulatoryjnych bezzwłocznie w celu podjęcia ostatecznej operacji.

Okresowo pacjentki będą zgłaszać się z silnymi krwawieniami i niedokrwistością wymagającą transfuzji. Pacjentki te często nie są podatne na biopsję endometrialną w gabinecie, ponieważ Pipelle po prostu wypełni się skrzepem, a nie próbką endometrialną, a D&C będzie konieczne do ustalenia rozpoznania. W bardzo rzadkich przypadkach krwawienie będzie obfite i może być konieczne natychmiastowe wykonanie histerektomii lub radioterapii dla tych, którzy nie są kandydatami do operacji.

Jakie powinno być początkowe ostateczne leczenie raka?

Wszyscy zgadzają się, że leczenie raka endometrium powinno obejmować histerektomię i usunięcie struktur przydatków. Poza tym, koncepcja chirurgicznej oceny zaawansowania choroby pozostaje kontrowersyjna, nie ma standardu postępowania w odniesieniu do wykonywania limfadenektomii lub, jeśli jest stosowana, jej zakresu. Jest to ważny temat, ponieważ identyfikacja dodatnich węzłów chłonnych skutkuje zaleceniem chemioterapii i/lub radioterapii pooperacyjnej.

Jednakże u większości chorych węzły chłonne są ujemne, a limfadenektomia wiąże się z dodatkowymi kosztami i zachorowalnością. Mimo że dwa badania z randomizacją nie wykazały korzyści z limfadenektomii, wady projektu badania, w szczególności badanie chorych niskiego ryzyka, nie zmieniły ani nie ujednoliciły praktyki chirurgicznej. Większość onkologów ginekologicznych w Stanach Zjednoczonych wykonuje limfadenektomię według jednego lub więcej z trzech następujących paradygmatów u chorych na raka endometrium typu I.

1. Limfadenektomia miedniczna i paraaortalna u wszystkich chorych na raka endometrium. Zwolennicy tej strategii uważają, że nie jest możliwa dokładna identyfikacja chorych zagrożonych przerzutami do węzłów chłonnych bez rutynowej limfadenektomii.

2. Wycinanie węzłów chłonnych wartowniczych. Kilka grup badało to podejście, chociaż odsetek wyników fałszywie ujemnych nie został jeszcze określony w dużych badaniach. 1 cm błękitu metylenowego wstrzykuje się zarówno powierzchownie, jak i na głębokość 1 do 2 cm na godzinie 3 i 9 na szyjce macicy (łącznie 4 cm), a węzły wartownicze identyfikuje się przed histerektomią. Krytyka obejmuje fakt, że w większości badań dla wygody wstrzykuje się znacznik w szyjkę macicy, a nie w samą zmianę maciczną, niepewność co do zdolności tej metody do identyfikacji przerzutów w okolicy aorty, fakt, że 38% do 50% chorych będzie mimo to wymagało jednostronnej lub nawet pełnej limfadenektomii, gdy nie można zidentyfikować węzła wartowniczego, oraz niewielką serię sugerującą, że odsetek wyników fałszywie ujemnych wynosi ponad 35% u chorych wysokiego ryzyka. W miarę gromadzenia większej liczby danych podejście to może być stosowane coraz częściej.

3. Selektywna limfadenektomia u chorych z grupy ryzyka. W tym podejściu wykorzystuje się średnicę guza pierwotnego, stopień zaawansowania i głębokość inwazji myometrium w celu identyfikacji pacjentek z nieznacznym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych, przy czym odsetek wyników fałszywie ujemnych jest mniejszy niż 0,5%. Przy zastosowaniu tego podejścia ponad 30% chorych nie będzie wymagało limfadenektomii (patrz Rycina 1 z teoretycznej grupy 100 chorych). Jak pokazano, potrzeba limfadenektomii przyaortalnej jest również określana na podstawie czynników patologicznych, w tym zajęcia naczyń chłonnych, dodatnich węzłów miednicy i głębokiej inwazji myometrium. Zauważmy, że jeśli zastosujemy samą głęboką inwazję myometrialną, metoda ta pozostaje bardzo przewidywalna, a odsetek wyników fałszywie ujemnych jest mniejszy niż 3%. Wady tej metody obejmują zależność od specjalistycznych sekcji mrożonych, które mogą nie być wiarygodne w warunkach niskich zasobów. Istnieją jednak wstępne dowody na to, że zastosowanie przedoperacyjnego stopnia zaawansowania wraz ze śródoperacyjną średnicą guza w równym stopniu prognozuje przerzuty do węzłów chłonnych (stopień zaawansowania 1 lub 2 i średnica guza 2 cm lub mniej nie wymagają limfadenektomii). Po debacie na forum Society of Gynecologic Oncologists w 2013 roku przeprowadzono ankietę wśród obecnych członków i około dwie trzecie z nich stosowało selektywną limfadenektomię w leczeniu pacjentek z rakiem endometrium.

Rycina 1.

Należy zauważyć, że powyższa dyskusja dotyczy tylko pacjentek z EC typu I. Pacjenci z typem II EC mają znacznie wyższy wskaźnik zajęcia węzłów chłonnych, a opisane powyżej czynniki patologiczne nie mają znaczenia informacyjnego. Z tego powodu u tych pacjentów zazwyczaj wykonuje się limfadenektomię zarówno miedniczą, jak i paraaortalną. Inni twierdzą, że te chore nie wymagają limfadenektomii, ponieważ będą wymagały pooperacyjnej chemioterapii niezależnie od stanu węzłów chłonnych, co podkreśla brak chirurgicznego standardu opieki w tej chorobie.

W niektórych krajach Europy rutynowo wykonuje się samą histerektomię wraz z pooperacyjną radioterapią. Takie podejście nie jest powszechnie stosowane w Stanach Zjednoczonych, ponieważ uważa się, że zwiększa ono niepotrzebnie koszty i zachorowalność. Nie przeprowadzono jednak porównania histerektomii z limfadenektomią w porównaniu z samą histerektomią z napromienianiem.

Dodatkowe rozważania

Większość ekspertów zgadza się, że w przypadku napotkania rażąco dodatnich węzłów należy je usunąć w czasie operacji.

W wielu badaniach wykazano poprawę przeżywalności chorych w IV stopniu zaawansowania, u których wykonano cytoredukcję do poziomu choroby mikroskopowej, podobnie jak w przypadku chorych na raka jajnika.

Okresowo u chorych może występować choroba płuc, śródpiersia lub rozległa choroba otrzewnej. Pacjentki te często mają raka endometrium typu II. Chociaż istnieje niewiele danych na poparcie tego podejścia, w naszej praktyce stosujemy chemioterapię neoadjuwantową i cytoredukcję interwałową, jeżeli wykazano odpowiedź na leczenie, tak jak to opisano u chorych na raka jajnika,

Dla chorych na raka o niskim stopniu zaawansowania, które nie nadają się do operacji z powodu nadwagi, zaawansowanego wieku lub licznych chorób współistniejących, alternatywne metody leczenia obejmują doustne podawanie progesteronu lub założenie wkładki wewnątrzmacicznej zawierającej progesteron. Pacjentki powinny zrozumieć, że jest to najczęściej tymczasowa alternatywa dla ostatecznej terapii. Napromienianie jest akceptowaną alternatywą dla histerektomii w tej populacji pacjentek, aczkolwiek niewygodną. W szczególności pacjentki chorobliwie otyłe mogą jednak wymagać badania w znieczuleniu w celu prawidłowego umieszczenia aparatu do brachyterapii z powodu nieodpowiedniego badania miednicy i zmienionej anatomii.

Pacjentki, które chcą zachować płodność

Rak endometrium jest rozpoznawany u kobiet w wieku rozrodczym w 5% przypadków. Chociaż postępowanie zachowawcze jest akceptowaną metodą leczenia, pacjentki powinny zdawać sobie sprawę, że terapia ta może zakończyć się niepowodzeniem, że istnieją udokumentowane przypadki zgonów spowodowanych chorobą w wyniku takiego podejścia oraz że często postępowanie zachowawcze po prostu opóźnia histerektomię, a nie ją zastępuje.

Tylko pacjentki w stopniu 1 powinny być uważane za kandydatki do postępowania zachowawczego. Należy wykonać badanie MRI i w przypadku stwierdzenia inwazji myometrium większej niż 50% lub dowodów na istnienie choroby pozamacicznej należy doradzić pacjentkom poddanie się histerektomii. Młode pacjentki z rakiem endometrium wydają się być w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia nowotworu złośliwego jajnika, dlatego w przypadku stwierdzenia w badaniu MRI masy niefolikularnej należy niezwłocznie poddać ją dalszym badaniom. W przypadku braku niepokojącej masy, pacjentki, które pragną natychmiastowego zajścia w ciążę, powinny zostać skierowane do endokrynologa rozrodu w celu przyspieszenia zajścia w ciążę po wykazaniu odpowiedzi na leczenie progestagencyjne, jak opisano poniżej.

Dawkowanie i czas trwania leczenia różnią się w literaturze, przy czym większe dawki teoretycznie zwiększają skuteczność. Jednak nie ma dowodów na to, że wysokie dawki progesteronu są konieczne, a w rzeczywistości działania niepożądane mogą zmniejszyć zgodność z zaleceniami.

Wspieramy założenie wkładki progesteronowej lub stosowanie 20 mg octanu medroksyprogesteronu dziennie. Rozszerzenie i łyżeczkowanie wykonuje się po 3 miesiącach terapii. Jeśli udokumentowana zostanie odpowiedź na leczenie, pacjentki powinny być poddawane ponownym badaniom co 3 miesiące, aż do zajścia w ciążę lub histerektomii. Jednakże, jeśli istnieją dowody na utrzymywanie się raka endometrium lub atypowej hiperplazji, można podjąć kolejną 3-miesięczną rundę leczenia.

Jeśli stosowany jest doustny progesteron, dawkę można zwiększyć do 40 mg lub więcej na dobę. Jeśli choroba inwazyjna lub atypowa hiperplazja utrzymuje się, zachowanie płodności nie jest możliwe i konieczne będzie wykonanie histerektomii.

Postępowanie pooperacyjne

Pacjentki z guzami w stopniu IA 1 lub 2 mają doskonałe rokowanie i nie wymagają leczenia adiuwantowego.

Pacjentki z chorobą w stopniu I, ale z inwazją myometrialną większą niż 50% (stopień IB) mają 25% do 30% ryzyko nawrotu hematogennego. Istnieją dowody na to, że ryzyko to może być zmniejszone dzięki terapii cytotoksycznej.

W przypadku raka endometrium wysokiego ryzyka we wczesnym stadium, brachyterapia dopochwowa jest zazwyczaj podawana w dawce 21 Gy na 5 mm w trzech frakcjach. Terapia ta jest dobrze tolerowana i wiąże się z 98% do 100% odsetkiem kontroli dopochwowej. Pomimo doskonałego wskaźnika kontroli miejscowej, nie wykazano, aby ta metoda poprawiała całkowity czas przeżycia. Niemniej jednak, czynniki ryzyka związane z wyższym odsetkiem nawrotów w pochwie, w tym wysoki stopień zaawansowania, głęboka inwazja myometrium oraz obecność zajęcia naczyń chłonnych są wskazaniami do brachyterapii dopochwowej w wielu ośrodkach.

Pacjentki z rakiem surowiczym macicy są w grupie wysokiego ryzyka nawrotu nawet przy braku rozsiewu pozamacicznego. Z tego powodu u większości chorych zaleca się leczenie karboplatyną i paklitakselem niezależnie od stopnia zaawansowania. Pacjentki z zaawansowaną chorobą są leczone podobnie jak pacjentki z zaawansowanym rakiem endometrioidalnym.

Zaawansowana choroba

Napromienianie miednicy wiązką zewnętrzną nie wydaje się mieć wpływu na wyniki leczenia pacjentek z rakiem endometrium wysokiego ryzyka w I stopniu zaawansowania. Jednakże pacjentki z chorobą w stadium IIIA i IIIC mogą odnieść korzyści z pooperacyjnego napromieniania miednicy z lub bez chemioterapii. Napromienianie wydaje się być szczególnie skuteczne u pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych. Najczęstszym sposobem leczenia chorych w stadium IIIC jest napromienianie miednicy (50,4 Gy) w połączeniu z chemioterapią karboplatyną i paklitakselem.

Schematy podawania różnią się, przy czym wiele osób preferuje podejście „kanapkowe”, polegające na podaniu trzech cykli chemioterapii przed i po radioterapii miednicy. Trwające badania testują samą chemioterapię w porównaniu z samą radioterapią w porównaniu z chemioradioterapią z sekwencyjną chemioterapią, aby zrozumieć względny udział każdej z metod i związaną z tym zachorowalność.

Pacjentki z rakiem endometrium w IV stopniu zaawansowania mają wysoki wskaźnik przerzutów do węzłów chłonnych, ale są najbardziej narażone na niepowodzenie w jamie otrzewnej. Z tego powodu, chociaż napromienianie może być skuteczne w kontrolowaniu nawrotów w węzłach chłonnych, chemioterapia jest bardziej krytyczną metodą w tym scenariuszu. Pacjentki mogą być leczone samą chemioterapią lub połączeniem chemioterapii i napromieniania, jak opisano dla pacjentek z chorobą w stadium IIIC.

Mięsaki

Mięsaki stromalne endometrium z definicji mają niski stopień zaawansowania i do 50% odpowiada na terapię progestagenną, preferowaną jako terapia pierwszego rzutu. Ponieważ guz ten jest hormonalnie wrażliwy, jajniki powinny być usunięte u pacjentek, które nie chcą zachować płodności.

Pacjentki z leiomyosarcoma w stopniu I mają 50% ryzyko nawrotu i wydają się być doskonałymi kandydatkami do terapii adjuwantowej. Jednakże wykazano, że napromienianie miednicy zmniejsza liczbę nawrotów w miednicy, ale nie zmniejsza ogólnej przeżywalności, i nie ma dowodów na to, że terapia adiuwantowa poprawia wyniki, chociaż wytyczne NCCN sugerują oferowanie radioterapii miednicy pacjentom z leiomyosarcoma w stopniu I. Należy mocno rozważyć udział w badaniach klinicznych. Sześć do ośmiu cykli Gemzar/docetaksel spowodowało 50% odsetek odpowiedzi u pacjentów z nieresekcyjną lub nawrotową chorobą, chociaż mediana czasu do progresji była mniejsza niż 6 miesięcy, a 20% do 25% będzie miało toksyczność stopnia 3-4.

Podobnie jak w przypadku innych histologii macicy, zastosowanie napromieniania miednicy w przypadku mięsaków w stadium I (MMMT) wiąże się ze zmniejszeniem przeżycia wolnego od nawrotu, ale nie całkowitego. Chociaż rakowiaki mają zarówno elementy nabłonkowe, jak i sarkomatyczne, nawroty są prawie zawsze pochodzenia nabłonkowego. Z tego powodu większość chorych otrzymuje chemioterapię cytotoksyczną z ifosfamidem/cisplatyną lub karboplatyną/paklitakselem. Trwa badanie III fazy mające na celu ustalenie, czy mniej toksyczny schemat karboplatyna/paklitaksel jest równie skuteczny jak ifosfamid/cisplatyna (odsetek odpowiedzi 18-42%).

Powikłania

Jak opisano powyżej, najczęstszym objawem jest krwawienie. Jednakże krwawienie rzadko będzie na tyle istotne, aby wymagało transfuzji preparatów krwiopochodnych lub nagłej histerektomii.

Rzadko guzy endometrialne mogą ulec wypadnięciu przez otwór szyjki macicy, co może spowodować infekcję wstępującą. Jest to rzadkie zjawisko, ale u takich pacjentek może wystąpić zapalenie błony śluzowej macicy i sepsa. Takie pacjentki powinny być przyjęte do szpitala, leczone antybiotykami o szerokim spektrum działania i mogą wymagać histerektomii w trybie pilnym. Najczęściej pacjentki będą nosicielkami raka endometrium o wysokim stopniu złośliwości, takiego jak carcinosarcoma.

Na mocy czynników ryzyka raka endometrium, wiele pacjentek będzie miało liczne choroby współistniejące, w tym chorobliwą otyłość, zaawansowany wiek, cukrzycę i nadciśnienie. Te choroby współistniejące przyczyniają się do wielu powikłań, które występują w trakcie leczenia medycznego i chirurgicznego i powinny być leczone przez lekarzy biegłych w opiece nad pacjentami o dużej intensywności leczenia.

Powikłania jako konsekwencja postępowania

Pacjentkom z rakiem endometrium wysokiego ryzyka często zaleca się leczenie chemioterapią i/lub napromienianiem.

Działania niepożądane leczenia karboplatyną i paklitakselem obejmują supresję szpiku kostnego, reakcje alergiczne, neuropatię obwodową i niewydolność nerek. Dodatkowe szczegóły dotyczące tych konkretnych środków można znaleźć w rozdziale poświęconym rakowi jajnika.

Sekwencyjna chemioterapia z napromienianiem jest powszechnie stosowana u pacjentek z rakiem endometrium w III lub IV stopniu zaawansowania i jest toksyczna. Jedna trzecia pacjentek nie ukończy leczenia chemioterapią z powodu toksyczności, a do 88% pacjentek będzie miało co najmniej jedną toksyczność stopnia 3-4. Długoterminowa obserwacja pacjentek, które otrzymały napromienianie całej miednicy, wykazała 20% bezwzględny wzrost nietrzymania moczu, częstsze biegunki, parcia na kał i wycieki prowadzące do ograniczeń w codziennych czynnościach, gorsze funkcje seksualne u pacjentek leczonych brachyterapią lub napromienianiem miednicy w porównaniu z grupą kontrolną oraz prawie dwukrotnie większe ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu złośliwego. Rzadkim powikłaniem jest popromienne zapalenie jelit, które może prowadzić do niedrożności i wymagać długotrwałego stosowania żywienia pozajelitowego.

W ostatnim przeglądzie większość powikłań chirurgicznych była niskiego stopnia, obejmując infekcje ran lub konieczność transfuzji krwi. Jednak u 7% pacjentów wystąpiły powikłania stopnia 3. lub wyższego, w tym sepsa, niewydolność narządów lub powikłania wymagające interwencji w znieczuleniu, takie jak założenie stentu lub naprawa przedziurawionego trzewia. Śmiertelność 30-dniowa wynosiła 1%. Wskaźnik masy ciała (BMI) większy niż 50 był jedną z cech pacjenta związanych z powikłaniem chirurgicznym stopnia 3 lub wyższego.

Obrzęk limfatyczny kończyny dolnej (LEL) jest opóźnionym powikłaniem, które może być wynikiem limfadenektomii i radioterapii. Najnowsze dane wykazały, że u co najmniej 1 na 5 pacjentów poddanych limfadenektomii rozwinie się obrzęk limfatyczny kończyn dolnych (LEL) w przypadku długotrwałej obserwacji; rozpoznanie to wiązało się z istotnym obniżeniem jakości życia. Ryzyko wystąpienia LEL jest większe, gdy do schematu leczenia dołączona jest radioterapia. Należy również zauważyć, że kobiety z rakiem endometrium są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju LEL, nawet jeśli nie zostaną poddane limfadenektomii, ze względu na współistniejące schorzenia, takie jak otyłość i choroby układu krążenia.

Inne terapie pomocne w zmniejszaniu powikłań

Najważniejszą strategią zmniejszania powikłań jest stosowanie chirurgii minimalnie inwazyjnej (MIS). W wielu badaniach wykazano równoważne wyniki onkologiczne przy zmniejszonej utracie krwi, niższych wskaźnikach powikłań okołooperacyjnych i krótszym pobycie w szpitalu, gdy stosowana jest chirurgia minimalnie inwazyjna. Najbardziej znamienne jest to, że prawdopodobieństwo zakażenia miejsca operowanego u chorych poddanych laparotomii jest 14 razy większe niż u chorych poddanych MIS. Od 75% do 90% nieselekcjonowanych pacjentów będzie kandydatami do zastosowania metody laparoskopowej, robotowej lub przezpochwowej. Laparotomia powinna być stosowana tylko u pacjentów z dowodami zaawansowanej choroby lub u rzadkich pacjentów z przeciwwskazaniami do laparoskopii.

Oprócz zmniejszenia zachorowalności okołooperacyjnej i przyspieszenia powrotu do zdrowia, MIS może zmniejszyć powikłania związane z napromienianiem u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka. Chociaż nie zostało to ostatecznie udowodnione, zrosty są znacznie rzadsze po MIS. Może to zmniejszyć ryzyko utrwalenia pętli jelita cienkiego w miednicy i urazu popromiennego.

Jak opisano powyżej, większość chorych nie będzie miała przerzutowego zajęcia węzłów chłonnych, a limfadenektomia wiąże się ze zwiększonymi kosztami i zachorowalnością. W związku z tym coraz częściej preferowaną strategią jest pomijanie limfadenektomii u chorych z niskim ryzykiem, co, jak wykazano, zmniejsza zachorowalność okołooperacyjną i rozwój LEL. Pacjenci poddawani limfadenektomii mogą odnieść korzyści z konsultacji ze specjalistą od obrzęku limfatycznego w celu rozpoznania oznak i objawów LEL. Wczesna diagnoza i leczenie mogą pomóc w zmniejszeniu długoterminowych następstw i niepełnosprawności.

Prognoza i wyniki

Typ I

Większość pacjentek z rakiem endometrium ma doskonałe rokowanie dzięki temu, że u 70% choroba będzie ograniczona do trzonu macicy.

Pacjentki z rakiem endometrium niskiego ryzyka, zdefiniowanym przez stopień 1 lub 2, mniej niż 50% inwazji myometrium i średnicę guza pierwotnego 2 cm mają 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby na poziomie 99%. Grupa ta stanowi około jednej trzeciej wszystkich pacjentów z rakiem endometrium. Wskaźnik przeżycia swoistego dla choroby dla pacjentek w stadium IA, które nie spełniają kryteriów niskiego ryzyka wynosi około 97%.

Pacjentki z chorobą w stadium I, ale z inwazją myometrialną większą niż 50% (stadium IB) mają 25% do 30% ryzyko nawrotu hematogennego. Istnieją dowody na to, że ryzyko to może być zmniejszone dzięki terapii cytotoksycznej, jak opisano powyżej.

Pacjentki w stadium II (zajęcie szyjki macicy) mają wskaźnik nawrotów około 16%, ale mają również tendencję do posiadania większych guzów o wysokim stopniu złośliwości.

Stopień IIIA jest heterogenną kohortą. Pełnej grubości inwazja myometrium z zajęciem błon surowiczych ma bardzo wysoki odsetek nawrotów, do 100% w niektórych seriach. W przeciwieństwie do tego, choroba nawraca u 20% do 25% pacjentek z zajęciem przydatków.

Pacjenci z dodatnimi węzłami chłonnymi mają około 50% ryzyko nawrotu i odnoszą wyraźne korzyści z adiuwantowej radioterapii i chemioterapii. Ryzyko nawrotu jest nieco wyższe u chorych z dodatnimi węzłami przyaortalnymi.

Pacjenci z EC w IV stopniu zaawansowania mają 5-letnie przeżycie mniejsze niż 20%. Chociaż chemioterapia cytotoksyczna jest skuteczna, wskaźniki odpowiedzi nie są trwałe i pacjentki powinny być zachęcane do udziału w badaniach klinicznych.

Jak opisano powyżej, rokowanie jest trudne do określenia wyłącznie na podstawie stadium zaawansowania u pacjentek z rakiem endometrium w stadium II-IV. Inne czynniki prognostyczne, w tym stopień zaawansowania, inwazja myometrialna, wielkość guza i obciążenie chorobą, będą miały wpływ na ryzyko nawrotu.

Typ II

Ogólnie, wyniki są mniej korzystne dla pacjentek z histologią surowiczą.

5-letnie przeżycie całkowite wynosi 85% dla pacjentek w stopniu I, chociaż inwazja myometrialna jest ważnym czynnikiem prognostycznym. Wskaźnik przeżycia wynosi 90% dla chorych w stadium IA i 60% dla chorych z ponad 50% inwazją myometrialną. 5-letnie przeżycie w przypadku raka surowiczego macicy w stopniu IIIC i IV wynosi odpowiednio 40% do 50% i mniej niż 10%.

Rak endometrium lub szyjki macicy?

Pacjentka może mieć gruczolakoraka niejasnego pochodzenia. W przypadku ewidentnego zajęcia szyjki macicy często jest to pierwotny rak szyjki macicy i można wykonać konizację w celu ukierunkowania postępowania chirurgicznego. Jeśli po konizacji istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do pochodzenia guza, należy wykonać radykalną histerektomię przy braku zajęcia narządów płciowych, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia choroby w drodze cięcia. Badanie HPV guza może być również pomocne w określeniu jego pochodzenia.

Moja pacjentka nie jest kandydatką do zabiegu chirurgicznego

Alternatywne metody leczenia obejmują założenie wkładki wewnątrzmacicznej zawierającej progesteron, doustne leczenie progestagenne lub pierwotną radioterapię. U pacjentek chorobliwie otyłych postępowanie medyczne może być szczególnie przydatne, jeśli pacjentka rozważa przeprowadzenie operacji bariatrycznej. Jest to rozwiązanie tymczasowe, dopóki pacjentka nie zdecyduje się na operację bariatryczną, w którym to momencie można wykonać zabieg łączony, lub opóźnić operację do czasu osiągnięcia przez pacjentkę znacznej utraty masy ciała, co zmniejsza ryzyko powikłań.

Preferowana jest wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca progesteron, ponieważ istnieją wstępne dowody na wyższą skuteczność w porównaniu z leczeniem doustnym. Kluczowe jest wykonanie powtórnej biopsji endometrium w ciągu 3 miesięcy w celu udokumentowania regresji. Jeśli nie jest to możliwe do osiągnięcia, konieczne będzie przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego lub radioterapii. Radioterapia wydaje się być realną opcją, ale w praktyce umieszczenie urządzenia do brachyterapii może być niezwykle trudne u pacjentek z BMI powyżej 50 lub 60, a pacjentki te mogą być zmuszone do poddania się znieczuleniu nawet w celu otrzymania napromieniania, co zmniejsza jego zalety.

Czy jajniki mogą być zachowane u młodych pacjentek? Czy substytucja estrogenami jest przeciwwskazana?

Około 25% pacjentek z rakiem endometrium jest w wieku przedmenopauzalnym w momencie rozpoznania. Kwestia wykonania ooforektomii w czasie histerektomii jest ważnym zagadnieniem, biorąc pod uwagę rosnące dowody na nadmierne ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn u pacjentek poddanych ooforektomii przed 45. rokiem życia przy braku substytucji estrogenowej. Jeśli przydatki wyglądają prawidłowo, a u pacjentki nie stwierdza się dziedzicznego raka jajnika, można rozważyć zachowanie jajników, ponieważ w takim przypadku ryzyko ukrytych przerzutów wynosi mniej niż 1%. W przypadku pacjentki, u której wykonano ooforektomię, substytucja estrogenowa jest ogólnie uważana za bezpieczną dla pacjentek z chorobą o niskim stopniu zaawansowania, we wczesnym stadium.

Następczy nadzór i postępowanie terapeutyczne w przypadku nawrotów

Około połowa pacjentek z nawrotowym rakiem endometrium skarży się na objawy, najczęściej krwawienie i/lub ból w miednicy; 75% do 80% nawrotów jest wykrywanych wstępnie w badaniu fizykalnym. Dlatego wywiad i badanie fizykalne są najskuteczniejszymi i najbardziej opłacalnymi metodami obserwacji. Pacjentki powinny być badane co 3 do 4 miesięcy (co 6 miesięcy, jeśli spełniają kryteria niskiego ryzyka) w ciągu pierwszych 2 lat, a następnie co 6 miesięcy. W przypadku braku objawów lub podejrzanych wyników należy unikać rutynowego wykonywania badań obrazowych lub cytologii pochwy.

Prawie połowa bezobjawowych nawrotów jest wykrywana za pomocą badania radiologicznego klatki piersiowej, które w razie potrzeby można wykonywać co 12 miesięcy. Można również uzyskać wynik oznaczenia stężenia CA125 w surowicy, chociaż wydaje się to najbardziej przydatne u pacjentek z podwyższonymi wartościami lub znaną chorobą pozamaciczną w momencie rozpoznania.

Leczenie nawrotu choroby zależy od miejsca nawrotu

Około 50% nawrotów ma charakter miejscowy lub regionalny. Izolowane nawroty w pochwie są leczone za pomocą kombinacji napromieniania wiązką zewnętrzną i brachyterapii pochwy, z odsetkiem wznów sięgającym 80% w zależności od charakterystyki pacjentki. Większe nawroty centralne mogą być leczone za pomocą wytrzewienia miednicy z odsetkiem przeżycia od 30% do 50%. W przeciwieństwie do tego, rozszerzenie na ściany boczne miednicy wiąże się z gorszymi wynikami, wahającymi się od 0% do 23% przeżycia przy zastosowaniu samej radioterapii. Jeśli nawroty na ścianach bocznych miednicy są izolowane, pacjenci mogą być kandydatami do leczenia radykalną resekcją chirurgiczną i radioterapią śródoperacyjną. Zgłaszano wskaźniki przeżycia sięgające 75% przy zastosowaniu tego podejścia, gdy osiągnięto całkowitą resekcję.

U pacjentek z rakiem endometrium w zaawansowanym stadium lub z histologią typu II często występują nawroty otrzewnowe lub odległe. Wtórna cytoredukcja jest opcją u sprawnych pacjentek z długim okresem wolnym od choroby, ale częściej pacjentki te są leczone za pomocą chemioterapii skojarzonej. Dostępne opcje obejmują doksorubicynę i cisplatynę; cyklofosfamid, doksorubicynę i cisplatynę; paklitaksel i cisplatynę z lub bez doksorubicyny oraz karboplatynę i paklitaksel. Chociaż odsetek odpowiedzi waha się od 38% do 76%, mediana przeżycia wynosi około 12 miesięcy.

Większość pacjentów z nawrotem choroby ma guzy o wysokim stopniu złośliwości. Jednak u niektórych z nich mogą pojawić się nawroty o niskim stopniu złośliwości w przestrzeni otrzewnowej lub opłucnej, które mogą być leczone hormonalnie w przypadku, gdy wykazują ekspresję receptorów hormonalnych. Odsetek odpowiedzi w niewyselekcjonowanej grupie pacjentów z nawrotami wynosił mniej niż 15%, ale aż 70% w przypadku guzów wykazujących ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych. Zgłaszano długie okresy wolne od choroby.

Następujące referencje zapewniają przegląd patologicznych i genomicznych cech raka endometrium:

Lax, SF. „Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. „Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. „Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (The SGO Education Committee statement on genetic testing for hereditary endometrial cancer is a useful reference to direct triage of patients to a geneticist for counseling.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. „Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Prospektywna ocena przeżycia, zachorowalności i kosztów związanych z limfadenektomią w raku endometrium niskiego ryzyka”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. „The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. „Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. „Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Factors predictive of postoperative morbidity and cost in patients with endometrial cancer”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. „Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

„GOG 122 wykazał korzyści z chemioterapii w porównaniu z napromienianiem całego brzucha u chorych na zaawansowanego raka endometrium”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. „Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.