Nueva Terapia
En los casos de neoplasias primarias sin metástasis, la resección quirúrgica con márgenes microscópicos completamente negativos confiere una mayor supervivencia y es la base de la oncología quirúrgica. Históricamente, la intervención quirúrgica en casos de ascitis maligna derivada de carcinomatosis peritoneal se reservaba para la paliación de los síntomas o la necesidad emergente de aliviar la obstrucción o la perforación. Aunque la eliminación de la carga tumoral en los pacientes con carcinomatosis peritoneal es a menudo inalcanzable, las investigaciones sobre la cirugía citorreductora agresiva combinada con quimioterapia intraperitoneal, ya sea en el entorno intraoperatorio con hipertermia (conocido como HIPEC) o/y en el entorno postoperatorio temprano (conocido como EPIC), han servido como premisa para mejorar el beneficio de la supervivencia además de prevenir o paliar el desarrollo futuro de ascitis maligna.
En lo que respecta al cáncer gastrointestinal, la recidiva peritoneal del tumor se produce hasta en el 29% de los pacientes. Antes de la intervención quirúrgica, hay metástasis subclínicas, que escapan a las tomografías computarizadas preoperatorias y a la visualización directa durante la cirugía. Éstas progresan y se extienden a través de la diseminación hematógena o la diseminación linfática a sitios distantes de metástasis y se vuelven clínicamente aparentes meses o años después de la resección. Las células tumorales pueden entrar en los espacios vasculares o linfáticos durante la resección quirúrgica, pero no adquieren importancia clínica si los vasos permanecen intactos, debido a la gran resistencia de estos canales revestidos de endotelio a la proliferación tumoral, descrita por Weiss como la «teoría de la insuficiencia metastásica». Estas células tumorales suelen morir sin dañar al huésped. Existe otro mecanismo que potencia la recurrencia del tumor en el lugar de resección y en el peritoneo. Incluso después de intentos agresivos de resección, la carga tumoral puede permanecer a nivel microscópico. La «hipótesis del atrapamiento de las células tumorales» afirma que el traumatismo local durante la cirugía es responsable del desprendimiento de émbolos tumorales microscópicos por la manipulación del tumor o la transección de los vasos linfovasculares. Estas células tumorales tienen entonces el potencial de implantarse en las superficies brutas del peritoneo vecino. Una vez que esto ocurre, los procesos de cicatrización y restauración encierran a las células tumorales dentro de adherencias intraperitoneales avasalladoras, impidiendo que el cáncer pueda acceder a los mecanismos naturales de defensa del huésped y a la quimioterapia sistémica. Esta teoría condujo a la concepción de la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria, instilada en el abdomen hasta 7 días después de la operación para tratar la enfermedad microscópica diseminada dentro de la cavidad peritoneal.
La administración directa de quimioterapia intraperitoneal, en comparación con la quimioterapia sistémica, consigue una mayor concentración tisular, suministrando agentes citotóxicos hasta 2-3 mm de la capa peritoneal sin absorción ni toxicidad sistémicas. La hipertermia ofrece un efecto citotóxico adicional al inhibir los mecanismos celulares de replicación y reparación y es sinérgica, a partir de una temperatura de 39 grados centígrados cuando se utiliza con agentes quimioterapéuticos. La quimioterapia intraperitoneal hipertérmica es beneficiosa cuando se aplica directamente después de lograr una citorreducción completa, ya que la profundidad de penetración está limitada por la deposición de fibrina postoperatoria y la formación de adherencias. La quimioterapia intraperitoneal puede administrarse mediante técnicas abiertas o cerradas. Se cree que la técnica abierta distribuye la energía térmica de forma homogénea empleando las propiedades de difusión espacial. La quimioterapia abdominal cerrada permite aumentar la presión intraabdominal, lo que se cree que impulsa una penetración más profunda de los agentes quimioterapéuticos sin aumentar el riesgo de exposición del equipo quirúrgico. No hay ensayos prospectivos que comparen la eficacia de las técnicas abiertas frente a las cerradas.
Los criterios de selección para determinar el tipo de paciente que mejor se beneficiará de la quimioterapia intraperitoneal perioperatoria incluyen el origen del tumor primario, la biología del tumor, el estadio del tumor, el tratamiento previo con quimioterapia sistémica o resección quirúrgica y las respuestas a los mismos, el estado de rendimiento y la comorbilidad del paciente y, lo que es más importante, la eficacia de la citorreducción quirúrgica. Roviello et al demostraron que se produjeron complicaciones postoperatorias en el 44% de los pacientes sometidos a cirugía citorreductora con quimioterapia intraperitoneal. Estas complicaciones incluyeron con mayor frecuencia infección de la herida, toxicidad hematológica, fístula intestinal y derrame pleural sintomático que requería drenaje. La reoperación fue necesaria en el 8% de los pacientes estudiados y la tasa de mortalidad fue del 1,6%. Los predictores independientes de morbilidad fueron el tumor residual tras la resección y la edad. La probabilidad de supervivencia fue mayor en los pacientes con cáncer de ovario o colorrectal en comparación con el cáncer gástrico. Una revisión más detallada de la literatura demuestra que las tasas de morbilidad asociadas a la citorreducción y la quimioterapia intraperitoneal oscilan entre el 24,5% y el 54% y las tasas de mortalidad entre el 1,5% y el 4%. Cuando la cirugía citorreductora completa fue posible, la mediana de supervivencia fue de 32,4 meses en comparación con 8,4 meses en el grupo de resección incompleta. Los indicadores pronósticos independientes asociados a resultados favorables fueron la citorreducción completa, el tratamiento mediante un segundo procedimiento, la carcinomatosis peritoneal limitada, la edad inferior a 65 años y el uso de quimioterapia adyuvante. Los factores pronósticos independientes negativos fueron el uso de quimioterapia neoadyuvante, la afectación de los ganglios linfáticos, la presencia de metástasis hepáticas y la mala diferenciación histológica. Dos ensayos separados dedicados al análisis de las tasas de complicaciones y la morbilidad asociada señalan que la duración de la cirugía y el número de resecciones y procedimientos de peritonectomía se asocian con el mayor predictor de complicaciones.
Se formó una declaración de consenso por parte de setenta y cinco oncólogos quirúrgicos en relación con el uso de la cirugía citorreductora y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en el tratamiento de las neoplasias peritoneales de origen colónico. La revisión de la literatura identificó un subgrupo de pacientes, en los que se logró una citorreducción completa y se combinó con mitomicina C intraperitoneal calentada y quimioterapia sistémica postoperatoria. Estos pacientes tenían enfermedad metastásica de origen colónico y se encontró una mediana de supervivencia de hasta 42 meses. Las pruebas clínicas y radiológicas que se asociaron a una citorreducción completa con éxito (R0/R1 según el sistema de puntuación R o CC-0/CC-1 según la puntuación de finalización de la citorreducción) incluían un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de dos o menos, ninguna evidencia de enfermedad extraabdominal, hasta tres metástasis hepáticas parenquimatosas pequeñas y resecables, ninguna evidencia de obstrucción biliar, ureteral o de más de un sitio de obstrucción intestinal, ninguna afectación del intestino delgado que incluyera el mesenterio, y un pequeño volumen de enfermedad en el ligamento gastrohepático. De este modo, se delineó la vía de tratamiento para identificar qué pacientes se beneficiarían más de la intervención quirúrgica. Aquellos pacientes con cáncer de colon recurrente y/o metastásico con afectación peritoneal y un buen estado de rendimiento, una buena respuesta a la terapia sistémica, y/o una afectación hepática limitada deben ser considerados para la cirugía citorreductora y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. Si no se puede conseguir claramente una citorreducción completa, la intervención quirúrgica debe reservarse para circunstancias en las que el objetivo sea la paliación.
Aunque se ha demostrado que la cantidad de enfermedad residual que queda tras el intento de citorreducción predice el pronóstico, clasificar una resección como completa o incompleta se ha convertido en un foco de preocupación. Los cirujanos emplean diversas metodologías para determinar si la citorreducción es completa. Hasta el 74% de los expertos encuestados consideran que la puntuación de integridad de la citorreducción (CC) es el mejor sistema de clasificación de la enfermedad residual. Esta puntuación propuesta por Sugarbaker se basa en una penetración intratumoral máxima del cisplatino (2,5 mm). Este valor se obtuvo en un entorno experimental controlado utilizando un microscopio que no se utiliza en el momento de la operación y no se aplica a otros agentes quimioterapéuticos utilizados con frecuencia. En su lugar, la enfermedad residual se clasifica utilizando la puntuación CC basada en la enfermedad macroscópica restante, lo que da lugar a la variabilidad del observador.
Se sabe que la cirugía citorreductora y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica se asocian a una elevada morbilidad. Se han desarrollado varios instrumentos para evaluar la calidad de vida de los supervivientes a largo plazo. En diversas formas, estos miden el bienestar físico, funcional, social/familiar y emocional. Piso et al realizaron una revisión de las evaluaciones de la calidad de vida a corto y largo plazo en pacientes sometidas a cirugía citorreductora seguida de quimioterapia intraperitoneal. La revisión de la literatura muestra que, aunque la calidad de vida se ve afectada inicialmente por la cirugía y las complicaciones postoperatorias, el estado funcional vuelve a ser el de partida, con pocas o ninguna limitación en la mayoría de las pacientes, a partir de los 3 meses después del tratamiento. No existen ensayos clínicos aleatorios de cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal que evalúen también la calidad de vida. La evaluación de la calidad de vida en esta población de pacientes con una esperanza de vida ya limitada no puede pasarse por alto y debería incluirse en los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de este tratamiento.
Se ha informado de una menor supervivencia global en pacientes con ascitis maligna no ovárica y evidencia de desnutrición, con una mediana de supervivencia de 23 meses en comparación con el 89,9% de supervivencia a un año cuando no había ascitis. En un estudio de fase I/II realizado por Loggie et al, se demostró que el tratamiento combinado de citorreducción quirúrgica radical y quimioterapia calentada intraperitoneal con mitomicina C era un medio eficaz para proporcionar paliación evitando la recurrencia de la ascitis en hasta el 75% de los pacientes durante una mediana de hasta 7,5 meses. La citorreducción radical se calificó como R2 en el 78% de estos pacientes, pero no se informó de la asociación de la resección R2 con la detención de la formación de ascitis. Se observó una citología peritoneal positiva sin ascitis macroscópica en el 35,3% de los pacientes estudiados. La administración de quimioterapia calentada intraperitoneal impidió la aparición de ascitis en todos estos pacientes durante una mediana de hasta 9,4 meses. Los pacientes sin citología positiva nunca desarrollaron ascitis, lo que sugiere que la administración intraperitoneal de quimioterapia puede prevenir la formación de ascitis maligna. Los criterios de selección de los pacientes incluían la ausencia de disfunción grave de los órganos finales, la ausencia de metástasis hepáticas, un perfil de coagulación normal, albúmina superior a 2,8 g/dL, pruebas de función hepática inferiores a tres veces lo normal y creatinina sérica inferior a 2,0 mg/dL, lo que puede explicar la elevada tasa de éxito en este subgrupo altamente seleccionado. En otro ensayo de fase II, Bitran demostró que la administración intraperitoneal de bleomicina conseguía eliminar por completo la ascitis relacionada con la malignidad hasta cantidades indetectables mediante examen físico o técnica radiológica en el 60% de los pacientes. Las neoplasias primarias en este grupo de 10 pacientes incluían cánceres gástricos, de ovario y de páncreas que no respondían previamente a la quimioterapia sistémica. Todos los pacientes tenían un aclaramiento efectivo de creatinina superior a 70 mL/min. El efecto de la bleomicina intraperitoneal duró una mediana de 8,6 meses y fue bien tolerado en general, siendo la distensión y el dolor abdominales las quejas más comunes después del procedimiento. Schilsky et al. utilizaron cisplatino y fluorouracilo intraperitoneal sin cirugía citorreductora en pacientes con cáncer intraabdominal avanzado previamente refractario a la quimioterapia sistémica convencional y demostraron una respuesta favorable al tratamiento en el subgrupo de pacientes con ascitis maligna clínicamente aparente y nódulos tumorales peritoneales de menos de un centímetro de diámetro. Tras cinco ciclos de quimioterapia intraperitoneal, un paciente con ascitis maligna y malignidad primaria desconocida mostró una remisión patológica completa, confirmada por laparotomía de segunda vista. Los seis pacientes con ascitis maligna intratable debida a una neoplasia ovárica, de colon o primaria desconocida recibieron quimioterapia intraperitoneal y la citología del líquido peritoneal se volvió negativa y la ascitis se resolvió por completo después de dos o tres ciclos de quimioterapia.
En pacientes con carcinomatosis peritoneal con ascitis maligna sintomática a los que se excluye de la cirugía citorreductora, la quimioterapia puede administrarse eficazmente mediante técnicas laparoscópicas con la intención de lograr una cura paliativa. Los beneficios de la laparoscopia incluyen una modalidad menos dolorosa para diagnosticar y estadificar la malignidad, ofreciendo una hospitalización más corta y menos dolor en comparación con la laparotomía exploratoria. Garofalo et al estudiaron a pacientes con ascitis debilitante originada por neoplasias primarias gástricas, ováricas, de mama o mesotelioma peritoneal que no eran candidatos a la resección debido a la extensa carcinomatosis peritoneal. Tras una mínima viscerolisis laparoscópica para optimizar el contacto de la quimioterapia con las superficies peritoneales, se administró quimioterapia intraperitoneal a través de un trocar de infusión de 10 mm y se recogió a través de tres drenajes de aspiración de 5 mm. Los drenajes se dejaron colocados y se retiraron en el postoperatorio cuando el drenaje era mínimo para permitir el drenaje del líquido reactivo y evitar la formación de colecciones de líquido y/o ascitis infectada. Se utilizó cisplatino y doxorrubicina para el cáncer de ovario, el mesotelioma peritoneal o el cáncer de mama en dosis equivalentes a las utilizadas en las prácticas estándar actuales para estas neoplasias tras la citorreducción. Las neoplasias colorrectales o gástricas recibieron mitomicina C. La temperatura media de la cavidad peritoneal fue de 42 °C. La mesa de operaciones se inclinaba cada 15 minutos con una duración total del tiempo de perfusión de 90 minutos. Se observó la resolución de la ascitis en todos los casos. La supervivencia media de 10 de los 14 pacientes disponibles para el seguimiento fue de 29 semanas. Ni la morbilidad ni la mortalidad se asociaron al procedimiento. En un segundo estudio, la HIPEC laparoscópica con mitomicina y cisplatino logró paliar con éxito los síntomas relacionados con la ascitis maligna del cáncer gástrico avanzado e irresecable, y todos los pacientes dejaron de necesitar paracentesis. La tasa de complicaciones fue baja, con un retraso en el vaciado gástrico en un paciente. La estancia media en el hospital fue de 8 días. No se estudió formalmente la mejora de la calidad de vida. La mayor serie disponible hasta la fecha es un análisis multiinstitucional en cincuenta y dos pacientes en los que se empleó la HIPEC laparoscópica con una técnica y agentes quimioterapéuticos similares a los descritos anteriormente y que dio lugar a una resolución completa de la ascitis en el 94% de los pacientes. Los tumores primarios subyacentes incluían el gástrico, el de colon, el de ovario, el de mama, el mesotelioma peritoneal y el melanoma. La mediana de supervivencia fue de 14 semanas. Las complicaciones postoperatorias notificadas fueron dos infecciones menores de la herida y una trombosis venosa profunda. La estancia media en el hospital fue de 2,3 días. La HIPEC laparoscópica es una modalidad de tratamiento valiosa para paliar la ascitis maligna refractaria, independientemente del tumor primario subyacente, y no se asocia a complicaciones importantes ni a la mortalidad relacionada con el tratamiento, por lo que es una técnica segura y eficaz con una cura paliativa bien demostrada de la ascitis maligna sintomática.
Otros tratamientos más nuevos que se están investigando actualmente para dificultar la formación de ascitis maligna incluyen: la administración intraperitoneal de un inhibidor del VEGF; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz como el Batimastat; agentes inmunoterapéuticos como el interferón, el factor de necrosis tumoral, el preparado de Corynebacterium parvum y Streptococcal OK-432; y más recientemente, la radioinmunoterapia que utiliza la terapia de anticuerpos monoclonales. Los resultados de estos métodos son variables, ya que el número de pacientes es limitado. Aunque estas nuevas opciones terapéuticas son prometedoras, se justifica una mayor evaluación clínica en pacientes con ascitis maligna.