Când ostilitățile din Războiul Civil American au izbucnit în aprilie 1861, Ulysses S. Grant a urcat rapid în rândurile Uniunii, avansând de la ofițer de recrutare la general de brigadă până în luna august a aceluiași an. În ianuarie 1862, el și-a exprimat îngrijorarea cu privire la rolul preponderent defensiv al forțelor sale și a primit permisiunea de la generalul Henry W. Halleck de a trece la atac.
Grant a străpuns centrul liniei confederate din Kentucky prin capturarea Fort Henry și Fort Donelson. Victoriile sale au fost primele succese majore ale Uniunii din timpul războiului și i-au asigurat o promovare la gradul de general-maior. În aprilie, Grant a rezistat unui atac surpriză masiv al Confederației la Shiloh, în Tennessee, dar numărul de aproximativ 13.000 de victime ale Uniunii i-a pătat reputația și a fost eliberat de la comandă până în iulie.
Strategia ulterioară a lui Grant a fost incisivă. El a avansat spre Vicksburg, Mississippi, în decembrie, cu scopul de a împărți Confederația în două de-a lungul râului Mississippi. În iulie 1863 și-a îndeplinit obiectivul. Președintele Abraham Lincoln a remarcat măiestria lui Grant pe câmpul de luptă și l-a numit general-locotenent în 1864, înlocuindu-l pe Halleck în grad după ce Halleck s-a chinuit să conceapă o mare strategie câștigătoare.
Ulterior, Grant și-a menținut impulsul de înaintare. El i-a ordonat generalului William Tecumseh Sherman să mărșăluiască spre Atlanta, Georgia, în timp ce Grant a angajat armata generalului confederat Robert E. Lee în nordul Virginiei. Combinat cu succesele lui Sherman și cu epuizarea crescândă a Confederației, asediul de aproape un an al lui Grant asupra Petersburgului și Richmond l-a forțat pe Lee să se predea, la Appomattox Court House, în aprilie 1865. Geniul său strategic s-a dovedit a fi indispensabil în victoria finală a Uniunii asupra Confederației.