Síndrome de la piel descamada

¿Está usted seguro del diagnóstico?

El síndrome de la piel descamada (PSS) se refiere a un grupo raro de enfermedades autosómicas recesivas heterogéneas que se manifiestan como una descamación superficial de la piel sin descamación de la mucosa. Se han caracterizado tres tipos de PSS en función de las zonas de la piel afectadas, la presencia de manifestaciones sistémicas y las distintas mutaciones genéticas. En primer lugar, el PSS puede clasificarse según la zona de la piel afectada. El PSS acral se limita a las manos y los pies, mientras que el PSS generalizado provoca una descamación generalizada. El PSS generalizado se subclasifica además por la ausencia o presencia de inflamación e incluye el PSS no inflamatorio generalizado (PSS de tipo A) y el PSS inflamatorio generalizado (PSS de tipo B).

A qué debe prestar atención en la historia

PSS acral: El inicio de los síntomas del PSS acral (APSS) se produce poco después del nacimiento o en la infancia; los síntomas persisten durante toda la vida del paciente. Los pacientes presentan una descamación espontánea o continua de la piel de las manos y los pies y, a veces, de las extremidades inferiores. Los pacientes pueden quejarse de eritema, prurito o sensación de quemazón en la zona denudada expuesta. La historia no es significativa para las manifestaciones sistémicas o la atopia. La descamación puede ser inducida por un traumatismo mecánico, la humedad, el calor, la transpiración y la exposición al agua.

PSS no inflamatorio generalizado/tipo A: El inicio del PSS tipo A también se presenta poco después del nacimiento o en la primera infancia. Los pacientes presentan una descamación blanca generalizada asintomática de la piel que es más prominente en las extremidades superiores e inferiores y menos prominente en las manos y los pies. Los pacientes pueden tener prurito ocasional, pero no muestran ninguna evidencia de atopia, fiebre, manifestaciones sistémicas o anomalías en las uñas, el cabello o las membranas mucosas. La piel frágil puede desprenderse fácilmente con el agua, el viento, el polvo, la arena y la fricción.

PSS inflamatoria generalizada/tipo B: también llamada enfermedad de la piel descamada, se presenta poco después del nacimiento o en la primera infancia con descamación espontánea y en parches de la piel con eritema y prurito. Una revisión de la historia del paciente revelará atopia que puede manifestarse como alergias alimentarias, prurito grave, asma, angioedema y urticaria. Los pacientes afectados pueden presentar un retraso en el crecimiento e infecciones secundarias recurrentes (especialmente por Staphylococcus aureus).

Hallazgos característicos en la exploración física

PSS acral: Los pacientes presentan una descamación superficial espontánea o continua y ampollas en las superficies volar y dorsal de manos y pies. La curación se produce de forma espontánea, sin cicatrización ni atrofia, pero puede haber eritema en la zona denudada.

PSS generalizado no inflamatorio/tipo A: este subtipo se caracteriza por una descamación blanca generalizada e indolora de la piel que se elimina fácilmente y sin dolor. La zona denudada no presenta eritema ni signos de inflamación. La descamación es más prominente en las zonas no acrales. La piel engrosada de las palmas de las manos y de las plantas de los pies puede ser a veces un hallazgo asociado.

PSS inflamatorio generalizado/tipo B: Los pacientes presentan una descamación generalizada y en parches de la piel con eritema y prurito. Son frecuentes los signos de infecciones cutáneas secundarias superficiales y de atopia sistémica.

Resultados esperados de los estudios diagnósticos

PSS acral: Los pacientes con PSS acral no presentan anomalías de laboratorio asociadas. El examen histopatológico de la piel muestra fisuras en la unión entre el estrato córneo y el estrato granuloso. También puede haber ortoqueratosis compacta.

PSS no inflamatorio/tipo A: Las pruebas de laboratorio rutinarias, incluyendo la IgE sérica y un recuento sanguíneo completo, son normales en el PSS tipo A. El PSS tipo A se caracteriza histológicamente por hiperqueratosis, adelgazamiento de la capa granular y una separación del estrato córneo del estrato granuloso o una división intracorneal. En la microscopía electrónica se ha observado una división intracelular citoplasmática en el estrato córneo inferior, así como gránulos de queratohialina cribiformes anormales, que son indicativos de una queratinización alterada.

PSS inflamatorio/tipo B: Las pruebas de laboratorio muestran clásicamente evidencia de atopia, incluyendo eosinofilia e IgE elevada. Otras anomalías diagnósticas que aparecen esporádicamente en los informes de casos fueron niveles anormales de triptófano, aminoaciduria, cobre sérico elevado, ceruloplasmina elevada, aumento del hierro y de la capacidad de fijación del hierro, y metabolismo epidérmico anormal de los retinoides. Los cambios histológicos en el PSS tipo B muestran acantosis e hipergranulosis. El estrato córneo aparece apilado con hiperqueratosis y paraqueratosis, así como desprendimiento de la capa granular. Se observa un alargamiento regular de las crestas de la rete y una dilatación de los capilares. A diferencia del PSS acral y del PSS tipo A, en la dermis superior se observa un leve infiltrado inflamatorio. La microscopía electrónica muestra la escisión intracelular e intercelular de los corneocitos. También muestra la rotura intracelular de granulocitos con edema dentro y alrededor de las células espinosas.

Confirmación del diagnóstico

PSS acral: el APSS se diagnostica erróneamente con mayor frecuencia como epidermólisis bullosa simple localizada. Ambos pueden diferenciarse en la biopsia, ya que la hendidura se sitúa entre la capa córnea y la granular de la epidermis en el APSS, y se localiza en la capa basal de la epidermis en la epidermólisis bullosa localizada. Otros diagnósticos diferenciales que se presentan clínicamente de forma similar son el eritema de invierno queratolítico, la ictiosis exfoliativa, la dermatofitosis, la psoriasis, la dermatitis de contacto alérgica y el eczema dishidrótico. Estas entidades pueden distinguirse del APSS mediante la historia clínica, la exploración física y el análisis histopatológico de las biopsias cutáneas (véase «Resultados esperados de los estudios diagnósticos» más arriba).

El diagnóstico del APSS se confirma con la identificación de las mutaciones causantes en el gen TGM5 mediante el análisis de mutaciones del ADN derivado de los glóbulos blancos. El cribado de TGM5 está indicado para pacientes con ascendencia europea de los que se sospecha que tienen epidermólisis bullosa simple pero que no tienen mutaciones en los genes de queratina asociados. Para los profesionales sanitarios, se pueden encontrar sitios de pruebas de laboratorio en el Registro de Pruebas Genéticas (GTR) a través del Consejo Nacional de Información Biotecnológica (NCBI).

Epidermólisis bullosa simple generalizada/tipo A: la epidermólisis bullosa simple tipo A se presenta con descamación superficial de la piel poco después del nacimiento o en la primera infancia. El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de la piel escaldada estafilocócica, la epidermólisis bullosa, la dermatosis pustulosa subcorneal, la ictiosis epidermolítica superficial (un fenotipo más leve de la ictiosis epidermolítica) y otras formas de PSS. El PSS de tipo A puede distinguirse de estas enfermedades mediante la historia clínica, el examen físico y el análisis histopatológico de las biopsias de piel (ver resultados esperados de los estudios de diagnóstico). El análisis molecular para detectar mutaciones en el gen CHST8 está indicado para confirmar el diagnóstico. Para los profesionales sanitarios, los sitios de pruebas de laboratorio pueden encontrarse en el GTR a través del NCBI.

PSS inflamatorio/tipo B: El PSS tipo B se caracteriza por la descamación superficial en parches de toda la piel con eritrodermia subyacente y prurito en las zonas denudadas. Se asocia a manifestaciones atópicas. El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de hiper-IgE, la dermatitis atópica y el síndrome de Netherton. Existe un considerable solapamiento fenotípico del SSP de tipo B con otras enfermedades atópicas, especialmente con el síndrome de Netherton, aunque la historia, los hallazgos clínicos y el análisis ultraestructural o histopatológico de las biopsias de piel pueden ayudar a realizar el diagnóstico. El diagnóstico del SSP de tipo B puede confirmarse con una inmunohistoquímica que muestre la ausencia de corneodesmosina en la epidermis o con un análisis mutacional de la pérdida de funciones del gen CDSN. Para los profesionales sanitarios, se pueden encontrar sitios de pruebas de laboratorio en el GTR a través del NCBI.

¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?

Las tres formas identificadas del síndrome de la piel descamada son trastornos autosómicos recesivos raros. El PSS, al igual que otras enfermedades autosómicas recesivas, muestra una mayor incidencia en la progenie de relaciones consanguíneas. No hay predominio masculino ni femenino. El APSS muestra un predominio en las poblaciones europeas, lo que se supone que se debe a un efecto fundador. Los estudios sugieren que el APSS suele estar mal diagnosticado o infradiagnosticado, y que es más común de lo que se pensaba.

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Etiología

El APSS se debe con mayor frecuencia a una mutación en la TGM5, que codifica para la transglutaminasa 5. La TGM5 es una enzima que se encuentra en las células granulares y que reticula las proteínas estructurales durante la diferenciación terminal de la epidermis para formar el estrato córneo. También se ha identificado una mutación recesiva en el gen CSTA en algunos casos que no tienen la mutación TGM5. El CSTA codifica para la cistatina, un inhibidor de la serina proteasa que se expresa en toda la dermis. El mismo gen se ha implicado en la ictiosis exfoliativa.

PSS generalizado no inflamatorio/tipo A: El PSS tipo A se debe a una mutación en el gen CHST8 que codifica la N-acetilgalactosamina-4-O-sulfotransferasa transmembrana de golgi (GalNAc4ST1). Esta enzima se expresa en toda la epidermis y se cree que está implicada en la sulfatación de varios sustratos en la epidermis.

PSS inflamatorio generalizado/tipo B: El PSS tipo B se debe a una mutación en el gen de la corneodesmosina (CDSN). La corneodesmosina es una glicoproteína adhesiva localizada en la parte extracelular del desmosoma y de los corneodesmosomas en la transición del estrato granuloso al estrato córneo y también en la vaina radicular interna de los folículos pilosos.

Patogenia

PSS acral: la transglutaminasa 5 es crucial para la diferenciación epidérmica normal. Esta enzima se localiza entre el estrato granuloso y el estrato córneo en la epidermis e introduce enlaces isopéptidos de ƴ-glutamil-ƹ-lisina entre las proteínas estructurales de la envoltura celular cornificada. El entrecruzamiento de las proteínas estructurales entre estas dos capas estabiliza su unión y la pérdida de esta enzima conduce a la inestabilidad. Esta inestabilidad epidérmica explica la descamación superficial en las superficies acrales que se observa en el APSS.

PSS generalizado no inflamatorio/tipo A: Se conoce menos sobre el CHST8, un gen que codifica una N-acetilgalactosamina-4-O-sulfotransferasa transmembrana de golgi (GalNAc4-ST1). Este síndrome está causado por una mutación homocigótica sin sentido en el gen CHST8, que da lugar a una sustitución de aminoácidos en la proteína. Las pruebas demuestran que esta sustitución provoca una disminución de la expresión, un aumento de la degradación y una alteración del estado general de glicosilación de GalNAc4-ST1, una sulfotransferasa (transfiere grupos de azufre a las moléculas biológicas).

Se ha demostrado que los grupos de sulfato en los glucosaminoglicanos y en los oligosacáridos desempeñan papeles cruciales para conferir una función altamente específica a las moléculas mediante la transducción de señales, la interacción entre células y el desarrollo embrionario en todo el organismo. También se ha apreciado la importancia de la sulfatación de diversas sustancias en la epidermis. Por ejemplo, el sulfato de colesterol desempeña un papel crucial en la cohesión y descamación del estrato córneo de la epidermis. En sujetos normales, se expresa una cantidad considerable de la proteína GalNAc4-ST1 en las capas superior espinosa, granular y cornificada. Una cantidad reducida de esta proteína se expresa en pacientes con PSS de tipo A.

Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que GalNAc4-ST1 es responsable de la cohesión epidérmica normal en las capas epidérmicas superiores, y la pérdida de su función conduce al fenotipo clínico de aumento y descamación continua del estrato córneo.

PSS inflamatorio generalizado/tipo B: Una mutación en el CDSN conduce a una pérdida de corneodesmosina, una glicoproteína adhesiva que contribuye a la formación de corneodesmosomas. La corneodesmosina es responsable de la adhesión de célula a célula en la dermis superior, y su degradación es esencial para la descamación normal. La ausencia de corneodesmosina provoca un deterioro de la adhesión célula a célula en la dermis superior, lo que da lugar a la descamación del estrato córneo. Esta alteración de la adhesión célula a célula encontrada en la microscopía electrónica en el estrato córneo y en las capas granulares permite una mayor permeabilidad de los reactivos en la epidermis.

Se cree que la penetración de alérgenos en la epidermis es una nueva causa de la enfermedad atópica, con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad a los alérgenos penetrantes. La reacción inflamatoria local a los alérgenos en la dermis superior se retrata histológicamente por un infiltrado inflamatorio en la dermis superior, edema alrededor de las células espinosas y dilatación capilar. Clínicamente se manifiesta con eritema y prurito debido a la liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios. Se cree que el aumento de la penetración de alérgenos es la causa de la predisposición a desarrollar reacciones de hipersensibilidad alérgica, como las alergias alimentarias y el asma. Las reacciones de hipersensibilidad asociadas explican los hallazgos diagnósticos de eosinofilia y aumento de la IgE sérica.

La expresión elevada de calicreína en la epidermis y el suero se ha implicado en el angioedema y la urticaria que desarrollan los pacientes con esta enfermedad. Algunos estudios han demostrado que los niveles elevados de calicreína e histamina también contribuyen parcialmente al aumento del recambio y la descamación del estrato córneo que se encuentran en esta enfermedad.

Implicaciones sistémicas y complicaciones

PSS acral: El PSS acral es en gran medida asintomático y la descamación de la piel no conduce a la atrofia o cicatrización de esa zona. Los pacientes pueden quejarse de prurito en la zona denudada. Pueden producirse lesiones, infecciones secundarias y cicatrices al rascarse en esas zonas.

PSS generalizado no inflamatorio/tipo A: el PSS acral es en gran medida asintomático y la descamación de la piel no provoca atrofia ni cicatrices en esa zona. Los pacientes pueden quejarse de prurito en la zona denudada. Pueden producirse lesiones, infecciones secundarias y cicatrices al rascarse en esas zonas.

PSS inflamatorio generalizado/tipo B: Las complicaciones del PSS tipo B incluyen retraso en el crecimiento, atopia (asma, alergias alimentarias, urticaria, angioedema) e infecciones secundarias que suelen deberse a Staphylococcus aureus. También hay un único informe de un caso de un paciente con PSS de tipo B con infecciones recurrentes y nefropatía IgA.

Tratamiento

PSS acral: No hay un tratamiento específico para el APSS, y el tratamiento actual está dirigido al alivio sintomático. Se debe educar a los pacientes sobre cómo el rascado puede provocar cicatrices y complicaciones secundarias. También se les debe educar para que eviten los factores desencadenantes de la exacerbación, como los traumatismos mecánicos, la humedad, el calor, la transpiración y la exposición al agua. Se ha demostrado que la aplicación tópica diaria de emolientes en las zonas afectadas es útil. Los polvos absorbentes o el antitranspirante de aluminio han sido eficaces para controlar la transpiración, que es un factor exacerbante en ciertos casos.

Servicio de salud pública no inflamatorio generalizado/tipo A: no existe un tratamiento específico para el servicio de salud pública tipo A. Se debe educar a los pacientes sobre cómo el rascado puede provocar cicatrices y complicaciones secundarias. También se les debe educar para que eviten las cosas que exacerban la descamación, como el agua, el viento, el polvo, la arena y la fricción. Se ha demostrado que la aplicación tópica diaria de emolientes en las zonas afectadas es útil. Los polvos absorbentes o el antitranspirante de aluminio han sido eficaces para controlar la transpiración, que puede exacerbar esta enfermedad.

Sistema inflamatorio generalizado/SSP tipo B: Se han probado muchas terapias para el tratamiento del SSP tipo B con un éxito limitado. El metotrexato oral y tópico, los esteroides orales y tópicos, la isotretinoína sistémica, el alquitrán y la fototerapia UVB se han considerado ineficaces. Los emolientes tópicos pueden proporcionar un alivio sintomático.

Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que los antihistamínicos y los inhibidores de la calicreína pueden ser útiles para esta enfermedad. La calicreína y la histamina están reguladas al alza en la epidermis de los pacientes con el síndrome de estrés postraumático de tipo B y los estudios sugieren que estas moléculas alteran la función de la barrera epidérmica, lo que conduce a un mayor recambio y descamación del estrato córneo en estos pacientes.

La histamina está implicada en el aspecto inflamatorio de esta enfermedad y los inhibidores de la calicreína también pueden ser útiles en los pacientes con el síndrome de estrés postraumático de tipo B que desarrollan angioedema. Aunque se ha teorizado que los antihistamínicos y los inhibidores de la calicreína podrían ser un tratamiento novedoso para el SPS de tipo B, no ha habido ningún ensayo clínico que lo respalde debido a la rareza de la enfermedad. Se recomienda una terapia antibiótica que cubra el Staphylococcus aureus cuando se desarrollen infecciones cutáneas secundarias.

Enfoque terapéutico óptimo

El enfoque terapéutico óptimo para el APSS y el PSS tipo A implica evitar los factores exacerbantes como el agua, la transpiración, la humedad, el calor y la fricción. Los polvos absorbentes o los antitranspirantes de aluminio han sido eficaces para controlar la transpiración, que se sabe que exacerba esta enfermedad. La aplicación de emolientes tópicos después del baño puede ofrecer cierto alivio.

El tratamiento del SSP de tipo B o inflamatorio generalizado es menos sencillo y la investigación actual teoriza con el uso de antihistamínicos e inhibidores de la calicreína, aunque estas teorías no se han demostrado. Se recomienda evitar el rascado y otras exacerbaciones de la enfermedad. Los emolientes tópicos pueden ser útiles para el alivio sintomático y se recomienda la terapia con antibióticos cuando se desarrollan infecciones cutáneas.

Manejo de los pacientes

Los pacientes son manejados por un cuidado a largo plazo con un dermatólogo que puede monitorear las exacerbaciones de la enfermedad, proporcionar un alivio terapéutico óptimo y detectar complicaciones secundarias de estas enfermedades.

Situaciones clínicas inusuales a tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes

Se justifica una concienciación clínica agresiva, ya que el PSS suele diagnosticarse erróneamente. El APSS y el PSS tipo A se han diagnosticado erróneamente en la literatura como epidermólisis bullosa (EB), un trastorno cutáneo ampolloso que resulta de un defecto de anclaje entre la epidermis y la dermis. Si un paciente diagnosticado previamente con EB muestra una descamación superficial continua, propiedades histológicas de escisión entre el estrato córneo y el estrato granuloso, y/o ausencia de genes de desmina asociados, puede estar justificado el cribado de mutaciones del PSS.

También hay un solapamiento significativo en la presentación clínica y la patogénesis del PSS inflamatorio generalizado y el síndrome de Netherton. El defecto genético del síndrome de Netherton se encuentra en el gen Spink5, que codifica para LEKT1, un inhibidor de la serina proteína. La pérdida de este inhibidor de la serina proteasa conduce a un aumento de la actividad de las serina proteasas epidérmicas, incluidas ciertas calicreínas. Estas serinproteasas son responsables de la ruptura desmosomal por proteólisis prematura de los corneodesmosomas, lo que conduce a la inestabilidad epidérmica. Esto es similar al PSS de tipo B, en el que el defecto es la ausencia de corneodesmosina, una parte integral de los corneodesmosomas. Este solapamiento patogénico aclara por qué algunos aspectos del fenotipo del síndrome de Netherton son similares al PSS tipo B, incluyendo la descamación de la piel, la eritrodermia, las infecciones cutáneas secundarias y las manifestaciones atópicas.

Pueden distinguirse clínicamente por la descamación continua de la piel en el PSS tipo B con ausencia de escamas de doble filo y tricorrexis invaginata (pelo de bambú), una entidad clínica que se encuentra en el síndrome de Netherton. Un caso previamente diagnosticado de síndrome de Netherton con características clínicas atípicas y ausencia de mutaciones en Spink5 debería ser estudiado más a fondo para el SSP de tipo B.