Bröstcancer är den vanligaste cancerformen och den näst vanligaste dödsorsaken bland kvinnor i USA.1 Man uppskattar att två tredjedelar av de invasiva bröstcancrarna kommer att vara hormonreceptorpositiva och kommer att kräva långvarig adjuvant hormonell behandling.
Reduktion av östrogenets effekt är det huvudsakliga målet för hormonell behandling vid behandling av hormonreceptorpositiv bröstcancer. Effekten av östrogen minskas på två sätt – genom att blockera östrogenreceptorn eller genom att hämma östrogenbiosyntesen. Verkningsmekanismen för aromatashämmare (AIs) är att hämma östrogenbiosyntesen. AIs har genom ett antal kliniska prövningar etablerat sin roll vid behandling av metastaserande hormonreceptorpositiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.2-5 Dessutom har flera kliniska prövningar visat att AIs har överlägsen effekt jämfört med tamoxifen som adjuvant hormonbehandling hos postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer.6-11 AI är därför den rekommenderade första linjens adjuvanta hormonella behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv bröstcancer, antingen som monoterapi eller som sekventiell behandling efter tamoxifen.
Den rekommenderade varaktigheten av adjuvant AI-behandling är vanligtvis två till fem år. Eftersom den rekommenderade behandlingstiden är upp till fem år i adjuvant miljö är det viktigt för läkare att förstå den kliniska farmakologin hos några av de vanligaste AIs.
Aromatashämmare utveckling
AIs har funnits i över 20 år. Aminoglutettimid var den första AI i allmän klinisk användning. Dess användning begränsades av dess medelhöga effektivitet när det gäller att hämma aromatisering och dess låga specificitet, vilket resulterade i betydande biverkningar.12,13 Roglethimid var det andra glutetethimidderivatet, vars användning begränsades av dess låga potens och betydande biverkningar.14,15 Den andra generationens AI fadrozol utvecklades sedan och visade sig vara mer specifik än aminoglutetethimid. Det har fortfarande betydande biverkningar eftersom det undertrycker aldosteronsyntesen.16,17 De tredje generationens AI:erna anastrozol, letrozol och exemestan har utvecklats senast. De är överlägsna både när det gäller deras höga undertryckande av östrogenbiosyntesen och deras specificitet, vilket resulterar i mycket få biverkningar.18 Bland dem är anastrozol och letrozol icke-steroida AIs, medan exemestan är steroida. Anastrozol var den första tredje generationens AI som testades i kliniska prövningar för behandling av metastaserad och hormonreceptorpositiv bröstcancer i tidigt skede hos postmenopausala kvinnor. Anastrozols avancerade roll jämfört med megestrolacetat vid behandling av avancerad bröstcancer som andrahandsbehandling efter tamoxifen har visats i ett antal kliniska prövningar2,3 . Dessutom visade en randomiserad klinisk prövning som jämförde anastrozol med tamoxifen som första linjens behandling av patienter med avancerad bröstcancer att anastrozol är betydligt bättre än tamoxifen när det gäller att förlänga tiden till sjukdomsprogression.5 Dessutom rapporterades i ATAC-studien (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) om en ökad sjukdomsfri överlevnad och tid till återinsjuknande med anastrozol (Arimidex) jämfört med tamoxifen. Den visade också en förbättrad toxicitetsprofil när det gäller risken för endometriecancer och tromboemboliska händelser hos kvinnor som fick anastrozol jämfört med tamoxifen.19,20 Till följd av detta var anastrozol den första AI som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) som adjuvant hormonell behandling vid bröstcancer i tidig fas 2002.21 Denna artikel kommer att fokusera på att sammanfatta den kliniska farmakologin hos anastrozol.
Klinisk farmakologi hos anastrozol Verkningsmekanism
Anastrozol är en potent icke-steroidal AI, som också kallas för en typ II AI. AI delas in i två typer baserat på den metod genom vilken aromatas hämmas. KI-läkemedel av typ I är steroidala, och det enda läkemedel av typ I som för närvarande finns tillgängligt är exemestan. KI av typ I binder irreversibelt till aromatas och orsakar permanent inaktivering. KI av typ II är icke-steroida. Anastrozol och letrozol är de för närvarande tillgängliga typ II-läkemedlen. Typ II AIs binder reversibelt till aromatas genom att konkurrera med de endogena liganderna om aromatasets aktiva plats. De gör detta genom att bilda en reversibel bindning till hemjärnatomen i den aktiva platsen.22
Standarddos
Standarddosen av anastrozol är 1 mg/dag – denna dosrekommendation är ett resultat av två doseringsstudier som utförts på friska postmenopausala kvinnor.23 I den ena studien tog frivilliga 3 mg anastrozol dagligen i 10 dagar och i den andra studien tog frivilliga antingen 0,5 eller 1 mg anastrozol dagligen i 14 dagar. Detta gjordes för att bedöma både farmakokinetiken för anastrozol och den östrogenreducerande effekten av anastrozol. Alla tre doser resulterade i >80 % minskning av östradiolkoncentrationerna i upp till 144 timmar efter den sista dosen av anastrozol. Ytterligare jämförelse av frivilliga med östradiolkoncentrationer under detektionsgränsen tydde på att det krävs 1 mg dagligen för att uppnå maximal östrogenundertryckning.
Det fanns dessutom inga serumkoncentrationer av gonadotrofiner eller binjurebarksteroider som påverkades av anastrozoladministrationen.23 Ytterligare två studier som jämförde effekten av 1 respektive 10 mg/dag anastrozol med megestrolacetat 40 mg fyra gånger dagligen på postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer visade att 10 mg-dosen anastrozol inte resulterade i större klinisk nytta24,25. Som ett resultat av dessa studier blev anastrozol 1 mg/dag den rekommenderade terapeutiska dosen.
Farmakokinetik
Djurstudier med radioaktivt märkt anastrozol har visat att anastrozol har god biotillgänglighet när det administreras oralt.26 En humanstudie bekräftade senare att det tar två till tre timmar efter oral administrering för anastrozol att nå maximal koncentration.23 Matintag påverkar inte signifikant steady-state serumkoncentrationen av läkemedlet.22 När det väl har absorberats distribueras anastrozol i stor utsträckning i hela kroppen, och cirka 40 % binds till plasmaproteiner.27 Farmakokinetiken för anastrozol är linjär och förändras inte vid upprepad dosering.28
Anastrozol metaboliseras i stor utsträckning i levern genom N-dealkylering, hydroxylering och glukuronidering för att producera tre huvudmetaboliter, som står för 95 % av de metaboliter som skapas.27 Triazol är den viktigaste cirkulerande metaboliten av anastrozol och den är inaktiv.28 De andra två metaboliterna är ett glukuronidkonjugat av hydroxianastrozol och en glukuronid av själva anastrozol. Anastrozol utsöndras huvudsakligen via den fekala vägen. Eftersom levermetabolismen står för 85 % av eliminationen av anastrozol har anastrozols farmakokinetik studerats hos patienter med levercirros till följd av alkoholmissbruk. Jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion var det orala clearancevärdet av anastrozol hos patienter med stabil levercirros 30 % lägre. Plasmakoncentrationen av anastrozol var dock i samma intervall som den som observerades hos försökspersoner med normal leverfunktion. Därför krävs ingen dosjustering hos patienter med stabil leverinsufficiens.28 Ungefär 10 % av anastrozoldosen utsöndras oförändrad i urinen. Sextio procent utsöndras som metaboliter i urinen.28 Följaktligen förändras inte anastrozols farmakokinetik nämnvärt hos patienter med nedsatt njurfunktion, definierat som kreatininclearance mindre än 30 ml/minut/1,73m2. Dosjustering hos patienter med njurinsufficiens är inte nödvändig.28Farmakodynamik
Anastrozol är ett mycket selektivt AI eftersom det signifikant undertrycker koncentrationen av östrogenmetaboliter i serum (östron, östradiol och östronsulfat) utan att nämnvärt påverka koncentrationerna av kortikosteroider och andra hormoner, t.ex. gonadotrofiner eller binjurebarksteroider.23 Aromatashämning uppnås i första hand av anastrozol som prodrug. Anastrozol undertrycker plasmakoncentrationen av östron (E1) med 81-87 %, östradiol (E2) med 84-85 % och östronsulfat (E1S) med 94 %.29
Läkemedelsinteraktioner
Anastrozol metaboliseras i stor utsträckning i levern. Den metaboliska vägen har dock inte klarlagts. In vitro-studier visade att anastrozol hämmade CYP1A2, CYP2C8/9 och CYP3A4 (med magnituder i fallande ordning) vid koncentrationer som sannolikt inte uppnås vid terapeutiska doser, men hade ingen effekt på CYP2A6 eller CYP2D6.30 Kliniskt betydande läkemedelsinteraktioner är därför osannolika men kan förekomma om patienten tar läkemedel som interagerar med cytokrom P450-systemet.
ATAC-studien omfattade en tredje arm med kombinerat tamoxifen och anastrozol. Denna kombination var inte bättre än enbart tamoxifen, men var sämre än enbart anastrozol. En delstudie av ATAC-studien visade att samtidig administrering av anastrozol och tamoxifen sänkte koncentrationen av anastrozol med 27 % (90 % konfidensintervall 20- 33 %; p<0,001). Detta trots att anastrozolsuppressionen inte korrelerade med systemisk östradiolsuppression.31 Dessutom visade författargruppen nyligen att det är osannolikt att simvastatin förändrar farmakokinetiken för anastrozol på ett kliniskt meningsfullt sätt.32 Man fann att 14-dagars behandling med simvastatin inte hade någon statistiskt signifikant effekt på plasmakoncentrationerna av anastrozol (medianskillnad -4,2 ; p=0,36) och hydroxyanastrozol (medianskillnad 0,03 ; p=0,73). Dessutom hade 14-dagars samtidig administrering av simvastatin ingen statistiskt signifikant effekt på plasmakoncentrationerna av östradiol eller östronsulfat (medianskillnad 3,0 ; p=0,27).32 Ett antal studier har undersökt läkemedelsinteraktioner mellan anastrozol och ett fåtal andra läkemedel och visade små tecken på signifikanta läkemedelsinteraktioner. År 2001 publicerade Yates et al. en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad singelcenterstudie på 16 friska manliga frivilliga som randomiserades till att få antingen 11 dagars anastrozol följt av placebo eller placebo följt av anastrozol. Alla försökspersoner fick 25 mg warfarin på dag tre av varje behandlingssession. En jämförelse av farmakokinetiska data från de båda armarna visade att anastrozol inte förändrade farmakokinetiken för warfarin. Det ändrade inte heller warfarins farmakodynamiska egenskap genom att påverka protrombintid, trombintid, aktiverad partiell tromboplastintid och faktor VII.33
År 2003 rapporterade Repetto et al. en studie med 10 patienter som utvärderade den farmakokinetiska interaktionen mellan anastrozol och kinapril hos äldre patienter med bröstcancer och hypertoni. Patienterna delades in i två grupper: en grupp som behandlades med anastrozol i över 10 veckor och den andra gruppen som behandlades med anastrozol i 10 veckor med samtidig quinapril som påbörjades fyra veckor efter anastrozol. En farmakokinetisk studie av plasmakoncentrationen av anastrozol utfördes dag 21, 28, 42, 56 och 70. Plasmanivåerna av anastrozol jämfördes mellan de två grupperna och visade ingen signifikant skillnad. Dessutom var hypertonin väl kontrollerad hos alla patienter. Det fanns inga tecken på kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion mellan anastrozol och kinapril.34
År 2006 rapporterade Carlini et al. ett fall av levertoxicitet efter behandling med gefitinib och anastrozol hos en 63-årig kvinna.35 I studien ställdes hypotesen om möjligheten av läkemedelsinteraktioner via CYP450, men man drog slutsatsen att denna interaktion var osannolik, eftersom gefitinibs farmakokinetik inte förändras av CYP3A4-hämmare.36 Dessutom påpekades i denna fallrapport att Polychronis et al. 2005 publicerade en randomiserad kontrollerad studie som jämförde preoperativ gefitinib med gefitinib och anastrozol vid behandling av 56 postmenopausala patienter med östrogenreceptorpositiv, epidermal tillväxtfaktorreceptorpositiv bröstcancer. Polychronis et al. rapporterade att det inte fanns någon effekt av anastrozol på gefitinibs farmakokinetik, även om data inte visades.37Slutsats
Anastrozol är en potent icke-steroid AI som selektivt hämmar aromatas. Det är den första AI som godkänts av FDA som adjuvant hormonell behandling vid bröstcancer i tidigt stadium. Standarddosen av anastrozol är 1 mg/dag oralt. Det har hittills inte rapporterats några betydande läkemedelsinteraktioner mellan anastrozol och andra läkemedel.