Cuando estallaron las hostilidades de la Guerra Civil estadounidense en abril de 1861, Ulysses S. Grant ascendió rápidamente en el escalafón de la Unión, pasando de oficial de reclutamiento a general de brigada en agosto de ese año. En enero de 1862 expresó su preocupación por el papel principalmente defensivo de sus fuerzas y recibió el permiso del general Henry W. Halleck para pasar al ataque.
Grant perforó el centro de la línea confederada en Kentucky mediante la captura de Fort Henry y Fort Donelson. Sus victorias fueron los primeros éxitos importantes de la Unión en la guerra, y le aseguraron un ascenso a general de división. En abril, Grant superó un masivo ataque sorpresa de la Confederación en Shiloh, Tennessee, pero el recuento de la Unión de aproximadamente 13.000 bajas empañó su reputación, y fue relevado de su mando hasta julio.
La estrategia posterior de Grant fue incisiva. Avanzó sobre Vicksburg, Mississippi, en diciembre con el objetivo de dividir la Confederación en dos a lo largo del río Mississippi. En julio de 1863 logró su objetivo. El presidente Abraham Lincoln se percató de la destreza de Grant en el campo de batalla y lo nombró teniente general en 1864, sustituyendo a Halleck en su rango después de los problemas de Halleck para idear una gran estrategia ganadora.
A partir de entonces, Grant mantuvo su impulso hacia adelante. Dirigió al Gral. William Tecumseh Sherman a marchar hacia Atlanta, Georgia, mientras Grant se enfrentaba al ejército del Gral. Robert E. Lee en el norte de Virginia. Combinado con los éxitos de Sherman y el creciente agotamiento de los confederados, el asedio de casi un año de duración de Grant a Petersburg y Richmond obligó a Lee a rendirse, en Appomattox Court House, en abril de 1865. Su genio estratégico resultó indispensable en la victoria final de la Unión sobre la Confederación.