Der häufigste Antikörper-Isotyp bei der AIHA mit warmen Antikörpern ist IgG, obwohl manchmal auch IgA gefunden wird. Die IgG-Antikörper lagern sich an die roten Blutkörperchen an und lassen ihren FC-Teil mit maximaler Reaktivität bei 37 °C frei (im Gegensatz zur durch kalte Antikörper induzierten hämolytischen Anämie, bei der die Antikörper die roten Blutkörperchen nur bei niedrigen Körpertemperaturen binden, typischerweise 28-31 °C). Der FC-Bereich wird von FC-Rezeptoren auf Monozyten und Makrophagen in der Milz erkannt und festgehalten. Diese Zellen reißen Teile der Erythrozytenmembran ab, fast so, als ob sie einen Bissen nehmen würden. Der Verlust der Membran führt dazu, dass die roten Blutkörperchen zu Sphärozyten werden. Sphärozyten sind nicht so flexibel wie normale Erythrozyten und werden in der roten Pulpa der Milz sowie in anderen Teilen des retikuloendothelialen Systems zur Zerstörung ausgesucht. Die in der Milz eingeschlossenen roten Blutkörperchen führen zu einer Vergrößerung der Milz und damit zu der Splenomegalie, die bei diesen Patienten häufig zu beobachten ist.
Hierfür gibt es zwei Modelle: das Hapten-Modell und das Autoantikörper-Modell. Das Hapten-Modell geht davon aus, dass bestimmte Medikamente, insbesondere Penicillin und Cephalosporine, an bestimmte Proteine auf der Erythrozytenmembran binden und als Haptene wirken (kleine Moleküle, die nur dann eine Immunreaktion auslösen können, wenn sie an einen großen Träger, z. B. ein Protein, gebunden sind; der Träger kann auch einer sein, der selbst keine Immunreaktion auslöst). Es werden Antikörper gegen den Protein-Wirkstoff-Komplex gebildet, was zu der oben beschriebenen zerstörerischen Sequenz führt. Das Autoantikörpermodell geht davon aus, dass bestimmte Arzneimittel über einen noch nicht verstandenen Mechanismus die Bildung von Antikörpern gegen rote Blutkörperchen auslösen, was wiederum zu der gleichen zerstörerischen Sequenz führt und bei einem immungeschwächten Patienten auftreten kann
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