Jane Cannary wurde höchstwahrscheinlich am 1. Mai 1852 geboren, wahrscheinlich in Princeton, Mo. Als sie 12 oder 13 Jahre alt war, zog die Familie auf der Overland Route nach Westen und erreichte Virginia City, Mont. 5 Monate später. Unterwegs lernte Jane, als Gespannführerin zu arbeiten und 30-Fuß-Bullwhackers zu knacken. Ihr Vater starb 1866, und ihre Mutter starb ein Jahr später. Ende 1867 war Jane in Salt Lake City.
Bis in die frühen 1870er Jahre ist nichts mehr über Jane bekannt. Dann tauchte sie in Rawlins, Wyo, auf, wo sie sich wie ein Mann kleidete und verhielt und sich als Maultierhäuterin, Stierhäckslerin und Eisenbahnarbeiterin verdingte. „Calamity“ wurde Teil ihres Namens; sie war stolz darauf.
1875 nahm Calamity an der Expedition von General George Crook gegen die Sioux teil, wahrscheinlich als Bullwhacker. Als sie nackt schwamm, wurde ihr Geschlecht entdeckt und sie wurde zurückgeschickt. Aufregung und wilde Abenteuer lockten Calamity, sei es, dass sie sich mit „ihren Jungs“ in die Bar begab oder sich mit amerikanischen Ureinwohnern prügelte. Sie war versiert im Umgang mit einem Sechsschüsser.
In Deadwood, Dakota Territory, fand Calamity 1876 ein Zuhause. Es war eine Stadt der Gesetzlosen, so dass ihre Eskapaden und Saufgelage nicht fehl am Platz waren. Eines Tages begleitete sie Wild Bill Hickok in die Stadt; offenbar waren sie sich schon einmal begegnet. Ob sie jemals verheiratet waren oder ein Liebespaar, wird wohl nie bekannt werden. Jane hatte später eine Tochter, aber dass sie von Hickok gezeugt wurde (wie die Tochter 1941 behauptete), ist fraglich. Am 2. August erschoss Jack McCall Hickok und tötete ihn. Calamity nahm keine Rache, wie sie später behauptete, und McCall wurde legal gehängt.
Doch diese extravagante Frau war gütig, und viele erinnerten sich nur an ihre Tugenden. Während der Pockenepidemie von 1878 in Deadwood blieb Calamity im Blockhaus und pflegte die Patienten.
Calamity Jane verließ Deadwood 1880 und zog durch die Dakotas und Montana. Das nächste Mal tauchte sie in Kalifornien auf und heiratete 1885 E. M. Burke, und ihre Tochter wurde irgendwann davor oder danach geboren. In den späten 1880er und den 1890er Jahren zog sie wieder allein durch die Städte von Wyoming und Montana, trank, prügelte und arbeitete, sogar in Bordellen. Ihr Ruhm begann zu wachsen. Im Jahr 1896 schloss sie sich dem Palace Museum an und tourte durch Chicago, St. Louis und Kansas City; wegen Trunkenheit wurde sie entlassen. 1899 kehrte Calamity nach Deadwood zurück, um Geld für die Ausbildung ihrer Tochter zu sammeln. Eine erfolgreiche Benefizveranstaltung wurde im Old Opera House abgehalten. Im Jahr 1900 trat Calamity kurz auf der Panamerikanischen Ausstellung in Buffalo, N.Y., als Western-Attraktion auf, aber sie hatte Heimweh nach dem Westen und kehrte bald zurück. In schlechtem Gesundheitszustand kam sie im Juli 1903 im Calloway Hotel in Terry, nahe Deadwood, an, wo sie am 1. oder 2. August starb. Sie wurde neben Wild Bill Hickok begraben.