Als die Feindseligkeiten im Amerikanischen Bürgerkrieg im April 1861 ausbrachen, stieg Ulysses S. Grant in den Reihen der Union schnell auf und avancierte bis August desselben Jahres vom Rekrutierungsoffizier zum Brigadegeneral. Im Januar 1862 äußerte er seine Bedenken über die vorwiegend defensive Rolle seiner Truppe und erhielt von General Henry W. Halleck die Erlaubnis, zum Angriff überzugehen.
Grant durchbrach mit der Einnahme von Fort Henry und Fort Donelson das Zentrum der konföderierten Linie in Kentucky. Seine Siege waren die ersten großen Unionserfolge des Krieges und sicherten ihm eine Beförderung zum Generalmajor. Im April überstand Grant einen massiven Überraschungsangriff der Konföderierten bei Shiloh (Tennessee), doch die Zahl von rund 13.000 Opfern auf Seiten der Union trübte seinen Ruf, und er wurde bis Juli von seinem Kommando entbunden.
Grants anschließende Strategie war scharfsinnig. Im Dezember rückte er auf Vicksburg, Mississippi, vor, um die Konföderation entlang des Mississippi in zwei Teile zu spalten. Im Juli 1863 hatte er sein Ziel erreicht. Präsident Abraham Lincoln erkannte Grants Fähigkeiten auf dem Schlachtfeld und ernannte ihn 1864 zum Generalleutnant, der Halleck im Rang ablöste, nachdem dieser sich schwer getan hatte, eine erfolgreiche große Strategie zu entwickeln.
Danach hielt Grant seinen Vorwärtsdrang aufrecht. Er wies General William Tecumseh Sherman an, auf Atlanta, Georgia, zu marschieren, während Grant die Armee des konföderierten Generals Robert E. Lee im Norden Virginias angriff. In Verbindung mit Shermans Erfolgen und der zunehmenden Erschöpfung der Konföderierten zwang Grant Lee durch die fast einjährige Belagerung von Petersburg und Richmond im April 1865 zur Kapitulation in Appomattox Court House. Sein strategisches Genie erwies sich als unverzichtbar für den endgültigen Sieg der Union über die Konföderation.