Rintasyöpä on yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy naisten keskuudessa Yhdysvalloissa.1 On arvioitu, että kaksi kolmasosaa invasiivisista rintasyövistä on hormonireseptoripositiivisia ja vaatii pitkäaikaista adjuvanttihormonihoitoa.
Estrogeenin vaikutuksen vähentäminen on hormonihoidon tärkein tavoite hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa. Estrogeenin vaikutusta vähennetään kahdella tavalla – estämällä estrogeenireseptoria tai estämällä estrogeenin biosynteesiä. Aromataasinestäjien (AI-lääkkeiden) vaikutusmekanismi on estää estrogeenin biosynteesiä. AI-lääkkeet ovat useissa kliinisissä tutkimuksissa osoittaneet asemansa metastaattisen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla.2-5 Lisäksi useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että AI-lääkkeillä on parempi teho kuin tamoksifeenilla adjuvanttihormonihoitona vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla on hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä.6-11 AI-lääkkeet ovatkin suositeltava ensilinjan adjuvanttihormonihoito hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastaville vaihdevuodet ohittaneille naisille joko monoterapiana tai tamoksifeenin jälkeisenä jatkohoitona.
Adjuvanttihoidon suositeltu kesto on yleensä kahdesta viiteen vuotta. Koska suositeltu hoitoaika on adjuvanttihoidossa jopa viisi vuotta, on tärkeää, että lääkärit ymmärtävät joidenkin yleisesti käytettyjen AI-lääkkeiden kliinisen farmakologian.
Aromataasinestäjien kehitys
AI-lääkkeet ovat olleet käytössä yli 20 vuotta. Aminoglutetimidi oli ensimmäinen yleisesti kliinisessä käytössä ollut AI. Sen käyttöä rajoitti sen keskinkertainen teho aromatisoitumisen estämisessä ja alhainen spesifisyys, mikä johti merkittäviin haittavaikutuksiin.12,13 Roglethimidi oli toinen glutetimidijohdannainen, jonka käyttöä rajoitti sen alhainen teho ja merkittävät haittavaikutukset.14,15 Tämän jälkeen kehitettiin toisen sukupolven tekoäly fadrotsoli, jonka todettiin olevan spesifisempi kuin aminoglutetimidin. Sillä on edelleen merkittäviä sivuvaikutuksia, koska se estää aldosteronisynteesiä.16,17 Viimeisimpänä on kehitetty kolmannen sukupolven AI-lääkkeet anastrotsoli, letrotsoli ja eksemestaani. Ne ovat ylivertaisia sekä estrogeenin biosynteesin voimakkaan tukahduttamisensa että spesifisyytensä vuoksi, mikä johtaa hyvin vähäisiin sivuvaikutuksiin.18 Niistä anastrotsoli ja letrotsoli ovat ei-steroidisia AI-lääkkeitä, kun taas eksemestaani on steroidinen. Anastrotsoli oli ensimmäinen kolmannen sukupolven AI, jota testattiin kliinisissä tutkimuksissa metastaattisen ja varhaisvaiheen hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Anastrotsolin edistyneempi asema megestroliasetaattiin verrattuna pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa toisen linjan hoitona tamoksifeenin jälkeen on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa2,3 . Lisäksi satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin anastrotsolia ja tamoksifeeniä pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona, osoitettiin, että anastrotsoli on merkittävästi parempi kuin tamoksifeeni, sillä se pidentää aikaa taudin etenemiseen5 . Se osoitti myös, että anastrotsolia saaneiden naisten toksisuusprofiili oli parempi kohdun limakalvosyövän ja tromboembolisten tapahtumien riskin osalta kuin tamoksifeenin.19,20,20 Tämän seurauksena anastrotsoli oli ensimmäinen AI, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi varhaisvaiheen rintasyövän adjuvanttihormonihoidoksi vuonna 2002.21 Tässä artikkelissa keskitytään anastrotsolin kliinisen farmakologian tiivistämiseen.
Anastrotsolin kliininen farmakologia Vaikutusmekanismi
Anastrotsoli on voimakas ei-steroidinen AI, jota kutsutaan myös tyypin II AI:ksi. AI:t jaetaan kahteen tyyppiin sen perusteella, millä menetelmällä aromataasia estetään. Tyypin I AI-lääkkeet ovat steroidisia, ja ainoa tällä hetkellä saatavilla oleva tyypin I lääke on eksemestaani. Tyypin I AI-lääkkeet sitoutuvat palautumattomasti aromataasiin ja aiheuttavat pysyvän inaktivaation. Tyypin II AI-lääkkeet ovat ei-steroidisia. Anastrotsoli ja letrotsoli ovat tällä hetkellä saatavilla olevia tyypin II lääkkeitä. Tyypin II AI-lääkkeet sitoutuvat palautuvasti aromataasiin kilpailemalla endogeenisten ligandien kanssa aromataasin aktiivisesta kohdasta. Ne tekevät tämän muodostamalla reversiibelin sidoksen aktiivisessa kohdassa olevaan hem-rauta-atomiin.22
Vakiomääräinen annos
Anastrotsolin vakioannos on 1 mg/vrk – tämä annossuositus perustuu kahteen annostutkimukseen, jotka tehtiin terveillä vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevilla naisilla.23 Toisessa tutkimuksessa vapaaehtoiset ottivat 3 mg anastrotsolia vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan ja toisessa tutkimuksessa vapaaehtoiset ottivat 14 vuorokauden ajan joko 0,5 tai 1 mg anastrotsolia vuorokaudessa. Näin arvioitiin sekä anastrotsolin farmakokinetiikkaa että anastrotsolin estrogeenia alentavaa vaikutusta. Kaikki kolme annosta johtivat >80 %:n estradiolipitoisuuksien pienenemiseen jopa 144 tunnin ajan viimeisen anastrotsoliannoksen jälkeen. Vapaaehtoisten, joiden estradiolipitoisuudet olivat alle havaitsemisrajan, lisävertailu osoitti, että maksimaalisen estrogeenisuppression saavuttamiseen tarvitaan 1 mg vuorokaudessa.
Anastrotsolin antaminen ei myöskään vaikuttanut gonadotropiinien tai lisämunuaiskuoren steroidien seerumipitoisuuksiin.23 Kaksi muuta tutkimusta, joissa verrattiin 1 vs. 10 mg/vrk anastrotsolin vaikutusta megestroliasetaattiin 40 mg neljä kertaa vuorokaudessa postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä, osoittivat, että 10 mg:n anastrotsoliannos ei johtanut suurempaan kliiniseen hyötyyn.24,25,25 Näiden tutkimusten tuloksena anastrotsolista 1 mg/vrk tuli suositeltu terapeuttinen annos.
Farmakokinetiikka
Radiomerkityllä anastrotsolilla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet, että anastrotsolilla on hyvä biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna.26 Myöhemmin tehdyssä ihmistutkimuksessa vahvistettiin, että anastrotsolin maksimipitoisuuden saavuttaminen kestää kahdesta kolmeen tuntia oraalisen annostelun jälkeen.23 Ruoan nauttiminen ei vaikuta merkittävästi lääkeaineen vakaan tilan seerumipitoisuuteen.22 Imeytymisen jälkeen anastrotsoli jakautuu laajalti elimistöön, ja noin 40 % siitä sitoutuu plasman proteiineihin.27 Anastrotsolin farmakokinetiikka on lineaarinen eikä muutu toistuvalla annostelulla.28
Anastrotsoli metaboloituu laajasti maksassa N-dealkylaation, hydroksylaation ja glukuronidaation kautta tuottaen kolme päämetaboliittia, jotka muodostavat 95 % syntyvistä metaboliiteista.27 Triatsoli on anastrotsolin tärkein kiertävä metaboliitti, ja se on inaktiivinen.28 Kaksi muuta metaboliittia ovat hydroksianastrotsolin glukuronidikonjugaatti ja itse anastrotsolin glukuronidi. Anastrotsoli erittyy pääasiassa ulosteen kautta. Koska maksametabolian osuus anastrotsolin eliminaatiosta on 85 %, anastrotsolin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on alkoholin väärinkäytöstä johtuva maksakirroosi. Verrattuna koehenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaali, anastrotsolin oraalinen puhdistuma vakaata maksakirroosia sairastavilla potilailla oli 30 % pienempi. Anastrotsolin pitoisuus plasmassa oli kuitenkin samaa luokkaa kuin normaalia maksan toimintaa sairastavilla henkilöillä. Tämän vuoksi annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on vakaa maksan vajaatoiminta.28 Noin 10 % anastrotsoliannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Kuusikymmentä prosenttia erittyy metaboliitteina virtsaan.28 Tämän seurauksena anastrotsolin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, joka on määritelty kreatiniinipuhdistumalla alle 30 ml/minuutti/1,73 m2. Annoksen säätäminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tarpeen.28Farmakodynamiikka
Anastrotsoli on erittäin selektiivinen AI, sillä se vaimentaa merkittävästi seerumin estrogeenimetaboliittien (estroni, estradioli ja estronisulfaatti) pitoisuutta vaikuttamatta merkittävästi kortikosteroidien ja muiden hormonien, kuten gonadotropiinien tai lisämunuaiskuoren steroidien pitoisuuksiin.23 Aromataasin inhibitio saavutetaan ensisijaisesti aihiolääkkeeksi muodostuvalla anabentsyymilla. Anastrotsoli vaimentaa plasman estronipitoisuutta (E1) 81-87 %:lla, estradiolin (E2) pitoisuutta 84-85 %:lla ja estronisulfaatin (E1S) pitoisuutta 94 %:lla.29
Lääkkeiden yhteisvaikutukset
Anastrotsoli metaboloituu laajasti maksassa. Metaboliareittiä ei kuitenkaan ole selvitetty. In vitro -tutkimukset osoittivat, että anastrotsoli esti CYP1A2:n, CYP2C8/9:n ja CYP3A4:n toimintaa (suuruudet alenevassa järjestyksessä) pitoisuuksissa, joita ei todennäköisesti saavuteta terapeuttisilla annoksilla, mutta sillä ei ollut vaikutusta CYP2A6:een tai CYP2D6:een.30 Kliinisesti merkittävät lääkeaineinteraktiot ovat siten epätodennäköisiä, mutta niitä voi esiintyä, jos potilas käyttää lääkkeitä, joilla on yhteisvaikutuksia sytokromi P450 -järjestelmän kanssa.
ATAC-tutkimukseen sisältyi kolmas tamoksifeenin ja anastrotsolin yhdistelmähaarukka. Tämä yhdistelmä ei ollut parempi kuin pelkkä tamoksifeeni, mutta huonompi kuin pelkkä anastrotsoli. ATAC-tutkimuksen osatutkimus osoitti, että anastrotsolin ja tamoksifeenin samanaikainen anto alensi anastrotsolin pitoisuutta 27 % (90 %:n luottamusväli 20- 33 %; p<0,001). Tämä siitä huolimatta, että anastrotsolisuppressio ei korreloinut systeemisen estradiolisuppression kanssa.31 Lisäksi kirjoittajien ryhmä osoitti hiljattain, että simvastatiini ei todennäköisesti muuta anastrotsolin farmakokinetiikkaa kliinisesti merkityksellisellä tavalla.32 Todettiin, että 14 päivän simvastatiinihoidolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta anastrotsolin (mediaaniero -4,2 ; p=0,36) ja hydroksianastrotsolin (mediaaniero 0,03 ; p=0,73) pitoisuuksiin plasmassa. Simvastatiinin 14 päivän samanaikaisella annostelulla ei myöskään ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta estradioli- tai estronisulfaattipitoisuuksiin plasmassa (mediaaniero 3,0 ; p=0,27).32 Useissa tutkimuksissa on tutkittu anastrotsolin ja muutamien muiden lääkkeiden välisiä lääkeaine- ja lääkeaineinteraktioita, ja niissä on havaittu vain vähän viitteitä merkittävistä lääkeaine- ja lääkeaineinteraktioista. Yates ym. julkaisivat vuonna 2001 satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, plasebokontrolloidun, yhden keskuksen tutkimuksen 16 terveellä miespuolisella vapaaehtoisella, jotka satunnaistettiin saamaan joko 11 päivää anastrotsolia ja sen jälkeen plaseboa tai plaseboa ja sen jälkeen anastrotsolia. Kaikki koehenkilöt saivat 25 mg varfariinia kunkin hoitojakson kolmantena päivänä. Molempien haarojen farmakokineettisten tietojen vertailu osoitti, että anastrotsoli ei muuttanut varfariinin farmakokinetiikkaa. Se ei myöskään muuttanut varfariinin farmakodynaamista ominaisuutta vaikuttamalla protrombiiniaikaan, trombiiniaikaan, aktivoituun osittaiseen tromboplastiiniaikaan ja tekijään VII.33
Repetto ym. raportoivat vuonna 2003 10 potilasta käsittäneestä tutkimuksesta, jossa arvioitiin anastrotsolin ja kinapriilin farmakokineettistä yhteisvaikutusta iäkkäillä potilailla, joilla oli rintasyöpä ja verenpainetauti. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään: toista ryhmää hoidettiin anastrotsolilla yli 10 viikon ajan ja toista ryhmää hoidettiin anastrotsolilla 10 viikon ajan, ja samanaikainen kinapriili aloitettiin neljä viikkoa anastrotsolin jälkeen. Anastrotsolin plasmapitoisuutta koskeva farmakokineettinen tutkimus suoritettiin päivinä 21, 28, 42, 56 ja 70. Plasman anastrotsolipitoisuuksia verrattiin näiden kahden ryhmän välillä, eikä niissä havaittu merkittävää eroa. Lisäksi verenpaine oli hyvin hallinnassa kaikilla potilailla. Anastrotsolin ja kinapriilin välisestä kliinisesti merkittävästä lääkeaineinteraktiosta ei ollut näyttöä.34
Carlini ym. raportoivat vuonna 2006 tapauksesta, jossa 63-vuotiaalla naisella ilmeni maksatoksisuutta gefitinibi- ja anastrotsolihoidon jälkeen.35 Tutkimuksessa oletettiin CYP450:n kautta tapahtuvien lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus, mutta päädyttiin johtopäätökseen, että tämä yhteisvaikutus oli epätodennäköinen, koska CYP3A4:n estäjät eivät muuta gefitinibin farmakokinetiikkaa.36 Lisäksi tässä tapausselosteessa viitattiin siihen, että Polychronis ja muut julkaisivat vuonna 2005 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa verrattiin preoperatiivista gefitinibiä ja gefitinibiä ja anastrotsolia 56 postmenopausaalisen potilaan hoidossa, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen, epidermisen kasvutekijän reseptoripositiivinen rintasyöpä. Polychronis ym. raportoivat, että anastrotsolilla ei ollut vaikutusta gefitinibin farmakokinetiikkaan, vaikka tietoja ei esitetty.37Johtopäätös
Anastrotsoli on voimakas ei-steroidinen AI, joka estää selektiivisesti aromataasia. Se on ensimmäinen FDA:n hyväksymä AI varhaisvaiheen rintasyövän adjuvanttihormonihoitona. Anastrotsolin standardiannos on 1 mg/vrk suun kautta. Anastrotsolin ja muiden lääkkeiden välisiä merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole tähän mennessä raportoitu.