Il cancro al seno è il cancro più comune e la seconda causa di morte per cancro tra le donne negli Stati Uniti.1 Si stima che due terzi dei tumori invasivi della mammella saranno positivi al recettore ormonale e richiederanno una terapia ormonale adiuvante a lungo termine.
Ridurre l’effetto degli estrogeni è l’obiettivo principale della terapia ormonale nel trattamento del cancro al seno positivo al recettore ormonale. L’effetto degli estrogeni viene ridotto in due modi: bloccando il recettore degli estrogeni o inibendo la biosintesi degli estrogeni. Il meccanismo d’azione degli inibitori dell’aromatasi (AIs) è quello di inibire la biosintesi degli estrogeni. Gli IA hanno stabilito il loro ruolo nel trattamento del cancro al seno metastatico positivo al recettore ormonale in donne in post-menopausa attraverso una serie di studi clinici.2-5 Inoltre, molteplici studi clinici hanno dimostrato che gli IA hanno un’efficacia superiore rispetto al tamoxifene come terapia ormonale adiuvante in donne in post-menopausa con cancro al seno positivo al recettore ormonale.6-11 Gli IA sono quindi la terapia ormonale adiuvante di prima linea raccomandata nelle donne in post-menopausa con cancro al seno positivo agli ormoni, sia come monoterapia che come terapia sequenziale dopo il tamoxifene.
La durata raccomandata della terapia adiuvante con IA è di solito da due a cinque anni. Con il periodo di trattamento raccomandato fino a cinque anni nell’impostazione adiuvante, è importante per i medici comprendere la farmacologia clinica di alcune delle AI comunemente usate.
Sviluppo degli inibitori dell’aromatasi
Le AI esistono da oltre 20 anni. L’aminoglutetimide è stata la prima IA in uso clinico generale. Il suo uso era limitato dalla sua efficacia intermedia nell’inibire l’aromatizzazione e dalla sua bassa specificità, che comportava significativi effetti collaterali.12,13 La roglutimmide era il secondo derivato della glutetimmide, il cui uso era limitato dalla sua bassa potenza e da significativi effetti collaterali.14,15 Il fadrozolo, AI di seconda generazione, è stato poi sviluppato ed è risultato essere più specifico dell’aminoglutetimmide. Ha ancora significativi effetti collaterali in quanto sopprime la sintesi dell’aldosterone.16,17 Le AI di terza generazione anastrozolo, letrozolo ed exemestane sono state sviluppate più recentemente. Sono superiori sia per la loro elevata soppressione della biosintesi estrogenica che per la loro specificità, con conseguenti pochissimi effetti collaterali.18 Tra questi, l’anastrozolo e il letrozolo sono AI non steroidei, mentre l’exemestane è steroideo. L’anastrozolo è stato il primo AI di terza generazione ad essere testato in studi clinici nel trattamento del cancro al seno metastatico e in fase iniziale positivo per gli ormonocettori in donne in post-menopausa. Il ruolo avanzato dell’anastrozolo rispetto al megestrolo acetato nel trattamento del carcinoma mammario avanzato come terapia di seconda linea dopo il tamoxifene è stato dimostrato in una serie di studi clinici.2,3 Inoltre, uno studio clinico randomizzato che ha confrontato l’anastrozolo con il tamoxifene come terapia di prima linea per le pazienti con carcinoma mammario avanzato ha dimostrato che l’anastrozolo è significativamente migliore del tamoxifene nel prolungare il tempo alla progressione della malattia.5 Inoltre, lo studio Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) ha riportato un aumento della sopravvivenza libera da malattia e del tempo alla recidiva con anastrozolo (Arimidex) rispetto al tamoxifene. Ha anche mostrato un profilo di tossicità migliore in termini di rischio di cancro endometriale e di eventi tromboembolici nelle donne che ricevono anastrozolo rispetto al tamoxifene.19,20 Di conseguenza, l’anastrozolo è stato il primo IA approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) come terapia ormonale adiuvante nel cancro al seno allo stadio iniziale nel 2002.21 Questo articolo si concentrerà sulla sintesi della farmacologia clinica dell’anastrozolo.
Farmacologia clinica dell’anastrozolo Meccanismo d’azione
L’anastrozolo è un potente IA non steroideo, chiamato anche IA di tipo II. Gli IA sono divisi in due tipi in base al metodo con cui viene inibita l’aromatasi. I farmaci AI di tipo I sono steroidei, e l’unico farmaco di tipo I attualmente disponibile è l’exemestane. Gli IA di tipo I si legano irreversibilmente all’aromatasi e causano un’inattivazione permanente. Gli IA di tipo II sono non steroidei. L’anastrozolo e il letrozolo sono i farmaci di tipo II attualmente disponibili. Le IA di tipo II si legano in modo reversibile all’aromatasi competendo con i ligandi endogeni per il sito attivo dell’aromatasi. Fanno questo formando un legame reversibile all’atomo di ferro dell’eme nel sito attivo.22
Dose standard
La dose standard di anastrozolo è di 1mg/giorno – questa dose raccomandata è il risultato di due studi sulla determinazione della dose condotti in donne sane in post-menopausa.23 In uno studio, i volontari hanno preso 3mg di anastrozolo al giorno per 10 giorni e nell’altro studio i volontari hanno preso 0,5 o 1mg di anastrozolo al giorno per 14 giorni. Questo è stato fatto per valutare sia la farmacocinetica dell’anastrozolo che l’effetto di riduzione degli estrogeni dell’anastrozolo. Tutte e tre le dosi hanno portato a una riduzione >80% delle concentrazioni di estradiolo fino a 144 ore dopo l’ultima dose di anastrozolo. Un ulteriore confronto tra volontari con concentrazioni di estradiolo al di sotto del limite di rilevamento ha suggerito che 1 mg al giorno è necessario per ottenere la massima soppressione degli estrogeni.
Inoltre, le concentrazioni sieriche di gonadotropine o steroidi surrenali non sono state influenzate dalla somministrazione di anastrozolo.23 Altri due studi che confrontavano l’effetto di 1 versus 10mg/giorno di anastrozolo con megestrolo acetato 40mg quattro volte al giorno su donne in post-menopausa con cancro al seno avanzato hanno mostrato che la dose di 10mg di anastrozolo non ha portato a un maggiore beneficio clinico.24,25 Come risultato di questi studi, l’anastrozolo 1mg/die è diventato la dose terapeutica raccomandata.
Farmacocinetica
Studi sugli animali con anastrozolo radiomarcato hanno dimostrato che l’anastrozolo ha una buona biodisponibilità quando somministrato per via orale.26 Uno studio sull’uomo ha successivamente confermato che sono necessarie dalle due alle tre ore dopo la somministrazione orale perché l’anastrozolo raggiunga la concentrazione massima.23 L’assunzione di cibo non influenza significativamente la concentrazione sierica allo stato stazionario del farmaco.22 Una volta assorbito, l’anastrozolo è ampiamente distribuito in tutto il corpo, con circa il 40% legato alle proteine plasmatiche.27 La farmacocinetica dell’anastrozolo è lineare e non cambia con dosi ripetute.28
Anastrozolo è ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronidazione per produrre tre principali metaboliti, che rappresentano il 95% dei metaboliti creati.27 Triazolo è il principale metabolita circolante di anastrozolo ed è inattivo.28 Gli altri due metaboliti sono un coniugato glucuronide di hydroxyanastrozolo e un glucuronide di anastrozolo stesso. L’anastrozolo viene escreto principalmente attraverso la via fecale. Poiché il metabolismo epatico rappresenta l’85% dell’eliminazione dell’anastrozolo, la farmacocinetica dell’anastrozolo è stata studiata in pazienti con cirrosi epatica derivante da abuso di alcol. Rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, la clearance orale dell’anastrozolo nei pazienti con cirrosi epatica stabile è stata inferiore del 30%. La concentrazione plasmatica di anastrozolo era, tuttavia, nello stesso range di quella osservata nei soggetti con funzione epatica normale. Di conseguenza, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica stabile.28 Circa il 10% della dose di anastrozolo viene escreto invariato nelle urine. Il sessanta per cento viene escreto come metaboliti nelle urine.28 Di conseguenza, la farmacocinetica dell’anastrozolo non cambia significativamente nei pazienti con insufficienza renale, come definito dalla clearance della creatinina inferiore a 30ml/minuto/1,73m2. L’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale non è necessario.28Farmacodinamica
Anastrozolo è un’IA altamente selettiva in quanto sopprime significativamente la concentrazione sierica dei metaboliti degli estrogeni (estrone, estradiolo ed estrone solfato) senza influenzare significativamente le concentrazioni dei corticosteroidi e di altri ormoni, come le gonadotropine o gli steroidi surrenali.23 L’inibizione dell’aromatasi è ottenuta principalmente dall’anastrozolo come prodrug. L’anastrozolo sopprime la concentrazione plasmatica di estrone (E1) dell’81-87%, l’estradiolo (E2) dell’84-85% e il solfato di estrone (E1S) del 94%.29
Interazioni farmaco-farmaco
L’anastrozolo è ampiamente metabolizzato nel fegato. Tuttavia, la via metabolica non è stata chiarita. Studi in vitro hanno dimostrato che l’anastrozolo ha inibito il CYP1A2, il CYP2C8/9 e il CYP3A4 (con grandezze in ordine decrescente) a concentrazioni improbabili da raggiungere a dosi terapeutiche, ma non ha avuto effetto sul CYP2A6 o sul CYP2D6.30 Interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative sono quindi improbabili, ma possono verificarsi se il paziente sta assumendo farmaci che interagiscono con il sistema del citocromo P450.
Lo studio ATAC ha incluso un terzo braccio di tamoxifene e anastrozolo combinati. Questa combinazione non era migliore del tamoxifene da solo, ma era inferiore al solo anastrozolo. Un sottostudio dello studio ATAC ha mostrato che la somministrazione concomitante di anastrozolo e tamoxifene ha abbassato la concentrazione di anastrozolo del 27% (intervallo di confidenza del 90% 20- 33%; p<0,001). Questo nonostante il fatto che la soppressione dell’anastrozolo non fosse correlata alla soppressione sistemica dell’estradiolo.31 Inoltre, il gruppo degli autori ha recentemente dimostrato che è improbabile che la simvastatina alteri la farmacocinetica dell’anastrozolo in modo clinicamente significativo.32 È stato riscontrato che il trattamento di 14 giorni con simvastatina non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di anastrozolo (differenza mediana -4,2; p=0,36) e idrossianastrozolo (differenza mediana 0,03; p=0,73). Inoltre, la somministrazione concomitante per 14 giorni di simvastatina non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di estradiolo o estrone solfato (differenza mediana 3,0; p=0,27).32 Una serie di studi ha esaminato le interazioni farmaco-farmaco tra l’anastrozolo e alcuni altri farmaci e ha mostrato poche prove di interazioni farmaco-farmaco significative. Nel 2001, Yates et al. hanno pubblicato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 16 volontari maschi sani che sono stati randomizzati a ricevere 11 giorni di anastrozolo seguito da placebo o placebo seguito da anastrozolo. Tutti i soggetti hanno ricevuto 25mg di warfarin il terzo giorno di ogni sessione di trattamento. Il confronto dei dati farmacocinetici di entrambi i bracci ha mostrato che l’anastrozolo non ha cambiato la farmacocinetica del warfarin. Né ha cambiato la caratteristica farmacodinamica del warfarin influenzando il tempo di protrombina, il tempo di trombina, il tempo di tromboplastina parziale attivato e il fattore VII.33
Nel 2003, Repetto et al. hanno riportato uno studio su 10 pazienti per valutare l’interazione farmacocinetica tra anastrozolo e quinapril in pazienti anziani con cancro al seno e ipertensione. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo trattato con anastrozolo per oltre 10 settimane e l’altro gruppo trattato con anastrozolo per 10 settimane con quinapril concomitante iniziato quattro settimane dopo l’anastrozolo. Uno studio farmacocinetico della concentrazione plasmatica di anastrozolo è stato eseguito nei giorni 21, 28, 42, 56 e 70. I livelli plasmatici di anastrozolo sono stati confrontati tra i due gruppi e non hanno mostrato alcuna differenza significativa. Inoltre, l’ipertensione era ben controllata in tutti i pazienti. Non c’era evidenza di un’interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa tra anastrozolo e quinapril.34
Nel 2006, Carlini et al. hanno riportato un caso di tossicità epatica dopo il trattamento con gefitinib e anastrozolo in una donna di 63 anni.35 Lo studio ha ipotizzato la possibilità di interazioni farmaco-farmaco attraverso il CYP450, ma ha concluso che questa interazione era improbabile poiché la farmacocinetica del gefitinib non è alterata dagli inibitori del CYP3A4.36 Inoltre, questo case report ha sottolineato che nel 2005 Polychronis et al. hanno pubblicato uno studio controllato randomizzato che confrontava gefitinib preoperatorio rispetto a gefitinib e anastrozolo nel trattamento di 56 pazienti in post-menopausa con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni e al recettore del fattore di crescita epidermico. Polychronis et al. hanno riferito che non c’è stato alcun effetto dell’anastrozolo sulla farmacocinetica del gefitinib, sebbene i dati non siano stati mostrati.37Conclusione
L’anastrozolo è un potente AI non steroideo che inibisce selettivamente l’aromatasi. È la prima IA approvata dalla FDA come terapia ormonale adiuvante nel cancro al seno allo stadio iniziale. La dose standard di anastrozolo è 1mg/die per via orale. Non ci sono state significative interazioni farmaco-farmaco tra anastrozolo e altri farmaci segnalati fino ad oggi.