Endometriecancer – Kirurgi och stadieindelning

Tabell I.

Uterussarkomer påträffas betydligt mindre frekvent (2 % till 6 % av livmodercancrarna) än de histologiska subtyper som diskuterats ovan. I denna kategori ingår maligna blandade mülleriska tumörer (MMMT, eller karcinosarkomer), leiomyosarkomer och endometrial stromala sarkomer. Man vet betydligt mindre om riskfaktorer, även om den relativa risken för att utveckla ett uterussarkom är minst fem gånger högre efter bäckenstrålning. Jämfört med epiteliala livmodercancer är resultaten mindre gynnsamma, särskilt för höggradiga sarkomer.

Diagnostik och differentialdiagnos

Det vanligaste symtomet på endometriecancer (EC) är postmenopausala blödningar, definierat som alla blödningar, även lätta fläckar, som uppträder hos en kvinna vars sista kända menstruationsperiod inträffade minst 12 månader innan den aktuella blödningen började. Även om alla kvinnor med postmenopausala blödningar bör anses ha endometriecancer tills motsatsen är bevisad, är det endast cirka 10 % som får diagnosen endometriecancer. I sällsynta fall kan patienterna visa upp en förstorad livmoder eller en bäckenmassa i avsaknad av blödning. Det bör också noteras att 25 % av patienterna med endometriecancer är premenopausala och cirka 5 % är under 40 år. Därför bör endometriecancer övervägas i differentialdiagnosen för patienter med oregelbundna eller kraftiga menstruationer. Slutligen bör kvinnor som får okontrollerat östrogen eller som har haft långa perioder av amenorré (såsom patienter med polycystiskt ovariesyndrom) undersökas för endometriecancer.

En grundlig bäckenundersökning är det viktigaste steget i utvärderingen. Livmoderns storlek och rörlighet samt förekomst av adnex- eller parametriskt engagemang bör utvärderas. Inspektion av de gynekologiska strukturerna för grova lesioner kommer att identifiera icke-uterina orsaker till blödning, såsom vulva, vagina eller cervix.

Patienter med en onormalt utseende på cervix bör inte genomgå pap-smear-test, utan bör snarare genomgå kolposkopiskt riktade biopsier för att utesluta cervixcancer. I sällsynta fall är blödningen inte av gynekologiskt ursprung, och avvikelser i urinröret, urinblåsan eller mag- och tarmkanalen upptäcks genom närmare undersökning och en noggrann anamnes. Patienterna bör också utvärderas med avseende på en bäckenmassa, ascites eller supraklavikulär eller inguinallymfadenopati.

Kvinnor med misstänkt endometriecancer bör genomgå endometriebiopsi. Detta är guldstandarden för diagnos, är lätt att utföra på kontoret och har ett negativt prediktivt värde (NPV) på 98 %. I sällsynta fall (5 %) tolererar patienterna inte ingreppet eller så är det inte möjligt på grund av cervikal stenos. Dessa patienter bör utvärderas i operationssalen med en hysteroskopi med dilatation och curettage (D&C) för att få en vävnadsdiagnos.

Ett annat diagnostiskt alternativ är ultraljud i bäckenet, som har ett NPV på 96 % om den endometriella remsan är 5 mm eller mindre. Det positiva prediktiva värdet (PPV) är dock 69 %, och vävnadsprovtagning krävs därför för definitiv diagnos. Paputstrykning bör inteanvändas som den primära utvärderingsmetoden hos en patient med misstänkt endometriecancer eftersom endast 30-50 % av patienterna med endometriecancer har ett onormalt resultat.

Preoperativ testning bör innefatta en typ- och screeningtest, fullständig blodräkning, kreatinin, fasteblodglukos, elektrokardiogram och röntgenbild av bröstkorgen. Patienter med diagnosen låggradig endometriecancer behöver ingen bilddiagnostik. CT eller MRT kan dock användas om det finns misstanke om extrauterin sjukdom och för patienter med höggradig eller typ II-histologi. Fynd som tyder på extrauterin sjukdom kan påverka kirurgens tillvägagångssätt vid operationen och gynna ett öppet snarare än ett minimalinvasivt tillvägagångssätt.

CA125-testning kan också utföras i denna högriskkohort. Även om CA125 är okänsligt kan förhöjda värden (>35) förebåda förekomsten av peritoneal sjukdom och kan vara användbara för att diagnostisera återfall i framtiden. På senare tid har HE4 beskrivits som en känsligare markör för djup myometriell invasion och för sjukdom i avancerat stadium. För närvarande är dock sensitiviteten och specificiteten inte väldokumenterad och normalvärdena håller fortfarande på att avgränsas.

Patienter med diagnosen endometriecancer bör remitteras till en gynekologisk onkolog för expertbedömning och behandling. Dessa patienter kommer att kräva subspecialiserad kirurgisk vård och kan behöva behandling postoperativt med strålning och/eller kemoterapi. Flera undersökningar har visat på bättre resultat för patienter som behandlas av en gynekologisk onkolog. Korrekt kirurgisk behandling och stadieindelning gör att behovet av adjuvant behandling i många fall kan undvikas, vilket minskar morbiditeten. Patienter med endometriecancer har dessutom ofta flera olika typer av komorbiditeter och kan sannolikt dra nytta av att remitteras till ett team som är utrustat för att ta hand om komplexa patienter.

Staging baseras på kirurgiska fynd, som sammanfattas nedan (FIGO 2009):

• Steg IA – Tumör begränsad till endometrium eller invaderar mindre än hälften av myometrium

• Steg IB – Tumör invaderar hälften eller mer av myometrium

• Steg II – Tumör invaderar stromal bindväv i livmoderhalsen, men sträcker sig inte längre än till livmodern

• Steg IIIA – Tumör. involverar serosa och/eller adnexa (direkt utbredning eller metastasering)

• Steg IIIB – Vaginal involvering (direkt utbredning eller metastasering) eller parametriell involvering

• Steg IIIC1 – Regionala lymfkörtelmetastaser till bäckenlymfkörtlar

• Steg IIIC2 – Regionala lymfkörtelmetastaser till paraaortiska lymfkörtlar, med eller utan positiva bäckenlymfkörtlar

• Steg IV – Tumören invaderar blåsans slemhinna och/eller tarmens slemhinna

Det är viktigt att inse att stadiet inte kan användas isolerat för att avgöra behovet av postoperativ behandling. En patient med EC i stadium I kan till exempel behöva ingen behandling, kemoterapi eller en kombination av kemoterapi och strålning beroende på förekomsten av andra riskfaktorer, inklusive hög tumörgrad, djup av myometriell invasion och involvering av lymfkärlsutrymmet. Peritonealcytologi krävs inte längre för stadieindelning och påverkar i allmänhet inte behandlingsrekommendationerna, men bör samlas in och dokumenteras. Förekomsten av djup myometriell invasion påverkar endast subkategorisering av stadium I, men kan påverka behandlingsrekommendationer och prognos för de mer avancerade stadierna.

Genetisk testning

Kvinnor med Lynch II-syndromet bär på germina mutationer i MLH1-, MSH2-, MSH6-, PMS1- och PMS2-gener. Dessa mutationer ärvs autosomalt dominant med 80-85 % penetrans. Patienterna uppvisar tidig debutålder för tjocktarms-, livmoder-, äggstockscancer och annan cancer. Livstidsrisken för endometriecancer är 30-60 % och livstidsrisken för äggstockscancer är 10-12 %. Amsterdam- och Bethesda-riktlinjerna har använts för att identifiera patienter med risk för Lynch II-syndromet, men tyvärr missar man ca 75 % av patienterna med detta syndrom med denna strategi. Däremot kommer 93 % av patienterna att identifieras med hjälp av riktlinjerna för SGO 5-10 %, som visas nedan. Patienter som misstänks ha ärftlig endometriecancer bör hänvisas till en genetiker för utvärdering.

SGO-riktlinjer för testning av Lynch syndrom

• Patienter med endometriecancer eller kolorektalcancer som diagnostiserats före 50 års ålder

• Patienter med någon av de ovan nämnda egenskaperna bör erbjudas testning av endometrietumörproverna för DNA-mismatch repair (MMR). Detta inkluderar testning för mikrosatellitinstabilitet (MSI) och/eller proteiner för mismatchreparation (MMR) genom immunohistokemi. Patienter med höga MSI-testvärden eller avvikande uttryck av ett eller flera MMR-proteiner bör hänvisas till medicinsk genetik. Eftersom förlust av MMR förekommer i 15 % av sporadiska endometriecancerfall måste ytterligare tester (inklusive metyleringsanalys och/eller gensekvensering) utföras för en definitiv diagnos av Lynch syndrom (LS).

• Patienter med endometrie- eller äggstockscancer med en synkron eller metakron kolon- eller annan LS-associerad tumör i alla åldrar

• Patienter med endometrie- eller kolorektalcancer och en förstagradssläkting med LS-.associerad tumör diagnostiserad före 50 års ålder

• Patienter med kolorektal- eller endometriecancer diagnostiserad i vilken ålder som helst med två eller fler släktingar av första eller andra graden med LS-associerade tumörer oavsett ålder

Hantering

Vilka terapier bör du inleda omedelbart?

I de allra flesta fall kräver diagnosen endometriecancer ingen omedelbar behandling. De tester som beskrivs ovan bör dock utan dröjsmål genomföras i öppenvården för att kunna övergå till definitiv kirurgi.

Enstaka gånger kommer patienterna att presentera sig med kraftiga blödningar och anemi som kräver transfusioner. Dessa patienter är ofta inte mottagliga för en endometriebiopsi på kontoret, eftersom pipellen helt enkelt kommer att fyllas med koagel snarare än ett endometrialprov, och D&C kommer att vara nödvändigt för att fastställa diagnosen. I mycket sällsynta fall kommer blödningen att vara riklig och det kan vara nödvändigt att gå vidare med en omedelbar hysterektomi eller akut strålbehandling för dem som inte är kirurgiska kandidater.

Vad bör den initiala definitiva behandlingen av cancern vara?

Det råder allmän enighet om att behandlingen av endometriecancer bör innefatta hysterektomi och avlägsnande av adnexala strukturer. Utöver detta är begreppet kirurgisk stadieindelning fortfarande kontroversiellt, och det finns ingen vårdstandard när det gäller att utföra en lymfadenektomi eller, om den används, omfattningen av lymfadenektomin. Detta är ett viktigt ämne eftersom identifiering av positiva lymfkörtlar leder till en rekommendation om kemoterapi och/eller strålning postoperativt.

De flesta patienter har dock negativa lymfkörtlar och lymfadenektomi är förknippad med ytterligare kostnader och morbiditet. Även om två randomiserade studier inte har visat någon fördel med lymfadenektomi har brister i studiens utformning, särskilt när det gäller studier av lågriskpatienter, varken förändrat eller standardiserat den kirurgiska praktiken. De flesta gynekologiska onkologer i USA utför lymfadenektomi enligt ett eller flera av följande tre paradigm för patienter med endometriecancer av typ I.

1. Bäcken- och paraaortisk lymfadenektomi för alla patienter med endometriecancer. Förespråkare för denna strategi anser att det inte är möjligt att exakt identifiera patienter med risk för lymfkörtelmetastaser utan en rutinmässig lymfadenektomi.

2. Sentinel lymfkörteldissektion. Flera grupper har undersökt detta tillvägagångssätt, även om den falskt negativa frekvensen ännu inte har definierats i stora studier. 1 cc metylenblått injiceras både ytligt och 1 till 2 cm djupt klockan 3 och 9 på livmoderhalsen (totalt 4 cc) och sentinelknutor identifieras före hysterektomi. Kritiken omfattar det faktum att man i de flesta studier av bekvämlighetsskäl injicerar spårämnet i livmoderhalsen snarare än i själva livmoderskadan, osäkerhet om metodens förmåga att identifiera paraaortiska metastaser, det faktum att 38-50 % av patienterna ändå kommer att kräva unilateral eller till och med fullständig lymfadenektomi när sentinelknutan inte kan identifieras, och en liten serie som tyder på att den falskt negativa frekvensen är över 35 % hos högriskpatienter. När fler uppgifter samlas in kan detta tillvägagångssätt komma att användas allt oftare.

3. Selektiv lymfadenektomi för riskpatienter. Detta tillvägagångssätt använder primärtumörens diameter, grad och djupet av myometrial invasion för att identifiera patienter med försumbar risk för lymfkörtelmetastaser med en falskt negativ frekvens på mindre än 0,5 %. Med detta tillvägagångssätt kommer över 30 % av patienterna inte att behöva lymfadenektomi (se figur 1 från en teoretisk grupp på 100 patienter). Som framgår bestäms behovet av paraaortisk lymfadenektomi likaså utifrån patologiska faktorer, inklusive involvering av lymfkärlsutrymmet, positiva bäckenknutor och djup myometriell invasion. Observera att om enbart djup myometriell invasion används förblir denna metod mycket förutsägbar med en falsknegativ frekvens på mindre än 3 %. Nackdelarna med denna metod är bland annat att den är beroende av experters frysta snitt, vilket kanske inte är tillförlitligt i miljöer med låga resurser. Det finns dock preliminära bevis för att användningen av preoperativ grad tillsammans med intraoperativ tumördiameter är lika förutsägande för lymfkörtelmetastaser (grad 1 eller 2 och en tumördiameter på 2 cm eller mindre kräver ingen lymfadenektomi). Efter en debatt vid Society of Gynecologic Oncologists 2013 gjordes en enkät bland de närvarande medlemmarna och ungefär två tredjedelar använde sig av selektiv lymfadenektomi för att hantera patienter med endometriecancer.

Figur 1.

Det är viktigt att notera att diskussionen ovan endast gäller för patienter med typ I EC. Patienter med EC av typ II har en mycket högre grad av lymfkörtelpåverkan och de patologiska faktorer som beskrivs ovan är inte informativa. Av denna anledning utförs i allmänhet både bäcken- och paraaortisk lymfadenektomi hos dessa patienter. Andra hävdar att dessa patienter inte behöver lymfadenektomi, eftersom de kommer att behöva postoperativ kemoterapi oavsett lymfkörtelstatus, vilket understryker bristen på kirurgisk vårdstandard för denna sjukdom.

I delar av Europa utförs rutinmässigt enbart hysterektomi tillsammans med postoperativ strålbehandling. Detta tillvägagångssätt används i allmänhet inte i USA eftersom det anses medföra onödiga kostnader och morbiditet. En jämförelse mellan hysterektomi med lymfadenektomi och enbart hysterektomi med strålning har dock inte utförts.

Allmänna överväganden

De flesta experter är överens om att grovt positiva noder, om de påträffas, bör avlägsnas vid operationstillfället.

En rad undersökningar har visat förbättrad överlevnad för patienter i stadium IV som genomgår cytoreduktion till mikroskopisk sjukdom, i likhet med vad som visats för patienter med äggstockscancer.

Enstaka gånger kan en patient presentera sig med pulmonell, mediastinal eller omfattande peritoneal sjukdom. Dessa patienter har ofta endometriecancer av typ II. Även om det finns få data som stöder detta tillvägagångssätt har det varit vår praxis att administrera neoadjuvant kemoterapi och utföra intervallcytoreduktion om respons påvisas, vilket har beskrivits hos patienter med äggstockscancer,

För patienter med låggradig cancer som på annat sätt är olämpliga för kirurgi, antingen på grund av superfetma, hög ålder eller flera medicinska komorbiditeter, är alternativa behandlingsmetoder bland annat oralt progesteron eller placering av en progesteroninnehållande spiral. Patienterna bör förstå att detta oftast är en tillfällig nödlösning före slutlig behandling. Strålning är ett accepterat alternativ till hysterektomi för denna patientgrupp, även om det är besvärligt. I synnerhet morbidt överviktiga patienter kan ändå behöva undersökas under anestesi för att brakyterapianordningen ska kunna placeras korrekt på grund av en otillräcklig bäckenundersökning och förändrad anatomi.

Patienter som vill bevara fertiliteten

Endometriecancer diagnostiseras hos kvinnor i barnafödande ålder i 5 % av fallen. Även om konservativ behandling är en accepterad behandlingsmetod bör patienterna förstå att denna behandling kan misslyckas, att det har förekommit dokumenterade dödsfall till följd av sjukdomen som ett resultat av detta tillvägagångssätt och att konservativ behandling ofta bara fördröjer, snarare än ersätter, hysterektomi.

Endast patienter av grad 1 bör anses vara kandidater för konservativ behandling. MRT bör utföras och om det finns tecken på myometriell invasion större än 50 % eller tecken på extrauterin sjukdom bör patienterna rådas att genomgå hysterektomi. Unga patienter med endometriecancer tycks löpa högre risk för malignitet i äggstockarna, och om det finns tecken på en icke-follikulär massa på MRT bör massan undersökas ytterligare utan dröjsmål. I avsaknad av en oroväckande massa bör patienter som önskar omedelbar graviditet hänvisas till en reproduktiv endokrinolog för att påskynda graviditeten efter påvisande av svar på progestationsbehandling, enligt beskrivningen nedan.

Dosering och behandlingstid varierar inom litteraturen, med högre doser som teoretiskt sett förbättrar effekten. Det finns dock inga bevis för att höga doser progesteron är nödvändiga och i själva verket kan biverkningar minska följsamheten.

Vi förordar placering av en progesteronspiral eller användning av 20 mg medroxyprogesteronacetat dagligen. Dilatation och curettage utförs sedan efter 3 månaders behandling. Om respons dokumenteras bör patienterna provtas på nytt var tredje månad tills de blir gravida eller genomgår hysterektomi. Om det dock finns tecken på persisterande endometriecancer eller atypisk hyperplasi kan ytterligare en 3-månaders behandlingsomgång genomföras.

Om oralt progesteron används kan dosen ökas till 40 mg eller högre dagligen. Om invasiv sjukdom eller atypisk hyperplasi kvarstår är det inte möjligt att bevara fertiliteten och en hysterektomi blir nödvändig.

Postoperativ behandling

Patienter med tumörer i stadium IA grad 1 eller 2 har en utmärkt prognos och behöver ingen adjuvant behandling.

Patienter med sjukdom i stadium I, men med myometriell invasion större än 50 % (stadium IB), har en risk på 25 % till 30 % för hematogent återfall. Det finns bevis för att denna risk kan minskas med cytotoxisk behandling.

För högrisk endometriecancer i tidigt stadium ges vaginal brachyterapi i allmänhet 21 Gy till 5 mm i tre fraktioner. Denna behandling tolereras väl och är förknippad med 98 till 100 % vaginal kontrollfrekvens. Trots den utmärkta lokala kontrollfrekvensen har denna modalitet inte visat sig förbättra den totala överlevnadstiden. Icke desto mindre är riskfaktorer som är förknippade med högre frekvens av vaginalt återfall, inklusive hög grad, djup myometriell invasion och förekomst av involvering av lymfkärlsutrymmet, indikationer för vaginal brachyterapi i många centra.

Patienter med serösa karcinom i livmodern löper hög risk för återfall även i avsaknad av extrauterin spridning. Av denna anledning rekommenderas de flesta patienter att genomgå behandling med karboplatin och paklitaxel oavsett stadium. Patienter med avancerad sjukdom behandlas på samma sätt som patienter med avancerad endometrioid cancer.

Avancerad sjukdom

External beam pelvic radiation tycks inte påverka resultatet för patienter med högrisk, stadium I endometriecancer. Patienter med sjukdom i stadium IIIA och IIIC har dock sannolikt nytta av postoperativ bäckenstrålning med eller utan kemoterapi. Strålning verkar vara särskilt effektiv för patienter med metastaserande lymfkörtlar. Den vanligaste behandlingen för patienter i stadium IIIC är bäckenstrålning (50,4 Gy) i kombination med kemoterapi med karboplatin och paklitaxel.

Administrationsscheman varierar, där många föredrar en ”sandwich”-strategi med tre cykler kemoterapi före och efter att bäckenstrålning ges. I pågående försök testas enbart kemoterapi kontra enbart strålbehandling kontra kemoradiation med sekventiell kemoterapi för att förstå det relativa bidraget från varje modalitet och den associerade morbiditeten.

Patienter med endometriecancer i stadium IV har hög frekvens av lymfatiska metastaser, men löper störst risk att misslyckas i peritonealhålan. Av denna anledning är kemoterapi den mer kritiska modaliteten i detta scenario, även om strålning kan vara effektivt för att kontrollera återfall i lymfkörtelns bassänger, även om kemoterapi är den mer kritiska modaliteten i detta scenario. Patienterna kan behandlas med enbart kemoterapi eller med en kombination av kemoterapi och strålning enligt beskrivningen för patienter med sjukdom i stadium IIIC.

Sarkom

Endometrial stromal sarkom är låggradiga per definition och upp till 50 % svarar på progestationell behandling, som är den föredragna första linjens behandling. Eftersom denna tumör är hormonellt responsiv bör äggstockarna avlägsnas hos patienter som inte vill bevara fertiliteten.

Patienter med leiomyosarkomer i stadium I har en 50-procentig risk för återfall och verkar vara utmärkta kandidater för adjuvant behandling. Bäckenstrålning har dock visat sig minska bäckenrecidiv, men inte den totala överlevnaden, och det finns inga bevis för att adjuvant terapi förbättrar resultaten, även om NCCN:s riktlinjer föreslår att man erbjuder bäckenstrålningsterapi till patienter med leiomyosarkomer i stadium I. Inskrivning i kliniska prövningar bör starkt övervägas. Sex till åtta cykler med Gemzar/docetaxel resulterade i en 50-procentig svarsfrekvens hos patienter med obearbetbar eller recidiverande sjukdom, även om mediantiden till progression var mindre än 6 månader och 20-25 % kommer att ha toxicitet av grad 3-4.

I likhet med andra histologier i livmodern är användningen av bäckenstrålning vid karcinosarkom i stadium I (MMMT) förknippad med en minskning av den recidivfria, men inte av den totala överlevnaden. Även om karcinosarkomer har både epiteliska och sarkomatösa element är recidiv nästan alltid epiteliska till sitt ursprung. Av denna anledning får de flesta patienter cytotoxisk kemoterapi med antingen ifosfamid/cisplatin eller karboplatin/paclitaxel. En fas III-studie pågår för att avgöra om den mindre toxiska karboplatin/paclitaxel-regimen är lika effektiv som ifosfamid/cisplatin (svarsfrekvens 18-42 %).

Komplikationer

Som granskats ovan är det vanligaste förekommande symtomet blödning. Blödningen kommer dock sällan att vara tillräckligt betydande för att kräva transfusion med blodprodukter eller en akut hysterektomi.

Sällan kan endometrialtumörer prolapsa genom cervixöppningen och en ascenderande infektion kan uppstå. Detta är en ovanlig händelse, men sådana patienter kan uppvisa endomyometrit och sepsis. Dessa patienter bör läggas in, behandlas med bredspektrumantibiotika och kan kräva akut hysterektomi. Det är vanligast att patienterna har en höggradig endometriecancer, t.ex. ett karcinosarkom.

Med tanke på riskfaktorerna för endometriecancer kommer många patienter att ha flera samsjukligheter, bland annat sjuklig fetma, hög ålder, diabetes och högt blodtryck. Dessa komorbiditeter bidrar till många av de komplikationer som uppstår under den medicinska och kirurgiska behandlingen och bör behandlas av läkare som är skickliga på att ta hand om patienter med höga akutvärden.

Komplikationer som följd av behandling

Patienter med högrisk endometriecancer rekommenderas ofta behandling med kemoterapi och/eller strålning.

Biverkningar av behandling med karboplatin och paklitaxel är bl.a. benmärgssuppression, allergiska reaktioner, perifer neuropati och njursvikt. Se kapitlet om äggstockscancer för ytterligare information om dessa specifika medel.

Användning av sekventiell kemoterapi med strålning är vanligt förekommande för patienter med endometriecancer i stadium III eller IV och är toxisk. En tredjedel av patienterna avslutar inte behandlingen med kemoterapi på grund av toxicitet och upp till 88 % av patienterna har minst en toxicitet av grad 3-4. Långtidsuppföljning av patienter som fått strålning av hela bäckenet har visat på en 20-procentig absolut ökning av inkontinens, mer diarré, trängande avföring och läckage som leder till begränsningar av dagliga aktiviteter, sämre sexuell funktion för patienter som behandlats med antingen brachyterapi eller strålning av bäckenet jämfört med kontrollpersoner, och en nästan dubbelt så hög risk för att utveckla en sekundär malignitet. En sällsynt komplikation är strålningsenterit, som kan leda till obstruktion och kräva långvarig användning av parenteral nutrition.

I en nyligen genomförd genomgång var de flesta kirurgiska komplikationer av låg grad, bestående av sårinfektioner eller behov av blodtransfusion. 7 % av patienterna drabbades dock av en komplikation av grad 3 eller högre, inklusive sepsis, organsvikt eller en komplikation som krävde ett ingrepp under anestesi, t.ex. stentplacering eller reparation av en perforerad viscus. Dödligheten efter 30 dagar var 1 %. Body mass index (BMI) större än 50 var bland de patientegenskaper som var associerade med en kirurgisk komplikation av grad 3 eller högre.

Lymfödem i nedre extremiteterna (LEL) är en fördröjd komplikation som kan uppstå till följd av en lymfadenektomi och strålbehandling. Nyare data har visat att minst en av fem patienter som genomgår en lymfadenektomi kommer att utveckla LEL om de följs på lång sikt; denna diagnos var förknippad med betydande minskningar av livskvaliteten. Risken för LEL är högre när strålbehandling ingår i behandlingsschemat. Det bör också noteras att kvinnor med endometriecancer löper stor risk att utveckla LEL även om de inte genomgår lymfadenektomi på grund av deras samsjuklighet, t.ex. fetma och kardiovaskulära sjukdomar.

Andra terapier som är användbara för att minska komplikationer

Den viktigaste strategin för att minska komplikationerna är användningen av minimalt invasiv kirurgi (MIS). Ett antal studier har visat på likvärdiga onkologiska resultat med minskad blodförlust, lägre andel perioperativa komplikationer och kortare sjukhusvistelse när minimalinvasiv kirurgi används. Framför allt är oddsen för infektion på operationsstället hos patienter som genomgår laparotomi 14 gånger högre än hos patienter som genomgår MIS. Mellan 75 och 90 procent av de icke-selekterade patienterna kommer att vara kandidater för laparoskopisk, robotisk eller vaginal kirurgi. Laparotomi bör endast användas för patienter med bevis på avancerad sjukdom eller för den sällsynta patienten med kontraindikation för laparoskopi.

Förutom att minska den perioperativa sjukligheten och påskynda tillfrisknandet kan MIS minska komplikationer till följd av strålning för patienter med högrisksjukdom. Även om detta inte har visats slutgiltigt är adhesioner mycket mindre vanliga efter MIS. Detta kan minska risken för att tunntarmsslingor fixeras i bäckenet och får strålningsskador.

Som granskats ovan kommer de flesta patienter inte att ha metastatisk inblandning av lymfkörtlar, och lymfadenektomi är förknippad med ökad kostnad och morbiditet. Att utelämna lymfadenektomi hos patienter med låg risk är därför en alltmer gynnad strategi och har visat sig minska den perioperativa morbiditeten och utvecklingen av LEL. Patienter som genomgår lymfadenektomi har sannolikt nytta av konsultation med en lymfödemspecialist för att känna igen tecken och symtom på LEL. Tidig diagnos och behandling kan bidra till att minska långtidsföljder och funktionshinder.

Prognos och resultat

Typ I

De flesta patienter med endometriecancer har en utmärkt prognos i kraft av att 70 % kommer att ha sjukdomen begränsad till livmoderkroppen.

Patienter med endometriecancer med låg risk, som definieras av grad 1 eller 2, mindre än 50 % myometriell invasion och en primär tumördiameter på 2 cm har en sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad på 99 %. Denna grupp utgör ungefär en tredjedel av alla patienter med endometriecancer. Den sjukdomsspecifika överlevnaden för patienter i stadium IA som inte uppfyller lågriskkriterierna är cirka 97 %.

Patienter med sjukdom i stadium I, men med myometriell invasion större än 50 % (stadium IB) har en risk på 25-30 % för hematogent återfall. Det finns belägg för att denna risk kan minskas med cytotoxisk behandling enligt ovan.

Patienter i stadium II (cervikal involvering) har en recidivfrekvens på cirka 16 %, men tenderar också att ha större, höggradiga tumörer.

Stadie IIIA är en heterogen kohort. Myometriell invasion i full tjocklek med serosal involvering har en mycket hög recidivfrekvens, upp till 100 % i vissa serier. Däremot återkommer sjukdomen hos 20-25 % av patienterna med adnexal involvering.

Patienter med positiva lymfkörtlar har cirka 50 % risk för återfall och har en klar fördel av adjuvant strålbehandling och kemoterapi. Risken för återfall är något högre för patienter med positiva paraaortiska noder.

Patienter med EC i stadium IV har en 5-årsöverlevnad på mindre än 20 %. Även om cytotoxisk kemoterapi är effektiv är svarsfrekvensen inte varaktig och patienterna bör uppmuntras att delta i kliniska prövningar.

Som beskrivits ovan är prognosen svår att avgränsa enbart baserat på stadium för patienter med endometriecancer i stadium II-IV. Andra prognostiska faktorer, inklusive grad, myometriell invasion, tumörstorlek och sjukdomsbörda, påverkar risken för återfall.

Typ II

I allmänhet är utfallet mindre gynnsamt för patienter med serös histologi.

Den totala överlevnaden efter fem år är 85 % för patienter i stadium I, även om myometriell invasion är en viktig prognostisk faktor. Överlevnaden är 90 % för patienter i stadium IA och 60 % för patienter med mer än 50 % myometriell invasion. Femårsöverlevnaden för uterin serös cancer i stadium IIIC och IV är 40-50 % respektive mindre än 10 %.

Endometrie- eller livmoderhalscancer?

En patient kan presentera sig med ett adenokarcinom av oklart ursprung. Om det finns uppenbar inblandning av livmoderhalsen är detta ofta en primär cervixcancer, och en konisering kan utföras för att hjälpa till att styra den kirurgiska hanteringen. Om det råder tvivel om ursprunget efter konisering bör en radikal hysterektomi utföras i avsaknad av parametriskt engagemang för att minska risken för genomskärningssjukdom. HPV-test på tumören kan också vara till hjälp för att avgränsa dess ursprung.

Min patient är inte en kirurgisk kandidat

Alternativa behandlingsmetoder inkluderar placering av en progesteroninnehållande spiral, oral progestationsbehandling eller primär strålbehandling. Hos morbidt överviktiga patienter kan medicinsk behandling vara särskilt användbar om patienten överväger bariatrisk kirurgi. Detta kommer att erbjuda en nödlösning tills patienten går vidare med bariatrisk kirurgi vid vilken tidpunkt ett kombinerat förfarande kan utföras, eller så kan kirurgin skjutas upp tills patienten har uppnått en betydande viktminskning, vilket minskar risken för komplikationer.

En progesteroninnehållande spiral är att föredra, eftersom det finns preliminära bevis för överlägsen effektivitet jämfört med oral behandling. Det är kritiskt att utföra upprepad endometriebiopsi inom 3 månader för att dokumentera regression. Om detta inte är möjligt är det nödvändigt att fortsätta med antingen kirurgi eller strålbehandling. Strålbehandling verkar vara ett genomförbart alternativ, men i praktiken kan det vara extremt svårt att placera en brachyterapianordning för patienter med ett BMI högre än 50 eller 60, och dessa patienter kan behöva genomgå anestesi även för att få strålning, vilket minskar fördelarna med strålningen.

Må äggstockarna bevaras hos unga patienter? Är östrogenersättning kontraindicerat?

Omkring 25 % av patienterna med endometriecancer är premenopausala vid diagnosen. Frågan om ooforektomi vid hysterektomi är ett viktigt övervägande med tanke på ökande bevis för överrisk för död av alla orsaker hos patienter som genomgår ooforektomi före 45 års ålder i avsaknad av östrogenersättning. Om bihålorna ser grovt normala ut och patienten inte har några tecken på ärftlig äggstockscancer, är bevarandet av äggstockarna ett alternativ, eftersom risken för dolda metastaser i detta scenario är mindre än 1 %. För den patient som genomgår ooforektomi anses östrogenersättning i allmänhet vara säker för patienter med låggradig sjukdom i tidigt stadium.

Följande övervakning och behandlingshantering av återfall

Omkring hälften av patienterna med återkommande endometriecancer klagar över symtom, oftast blödning och/eller bäckensmärta. 75-80 % av återfallen upptäcks initialt vid fysisk undersökning. Därför är anamnes och fysisk undersökning de mest effektiva och kostnadseffektiva metoderna för uppföljning. Patienterna bör undersökas var 3-4:e månad (var 6:e månad om de uppfyller lågriskkriterierna) under de första två åren och därefter var 6:e månad. Rutinmässig användning av bilddiagnostik eller vaginal cytologi bör undvikas i avsaknad av symtom eller misstänkta fynd.

Nästan hälften av alla asymtomatiska återfall upptäcks genom lungröntgen, och detta kan utföras var 12:e månad om så önskas. Serum CA125 kan också tas fram, även om detta verkar mest användbart hos patienter med förhöjda värden eller känd extrauterin sjukdom vid diagnostillfället.

Bearbetning av återkommande sjukdom är beroende av recidivplats

Omkring 50 % av recidiverna är lokala eller regionala till sin natur. Isolerade vaginala recidiv behandlas med en kombination av extern strålbestrålning och vaginal brachyterapi, med en reclamationsfrekvens på upp till 80 % beroende på patientens egenskaper. Större centrala återfall kan behandlas med exenteration av bäckenet med en överlevnadsfrekvens på 30-50 %. Däremot är utbredning till bäckenets sidoväggar förknippad med sämre resultat, som varierar från 0 % till 23 % överlevnad med enbart strålbehandling. Om recidiv i bäckenväggarna är isolerade kan patienterna vara kandidater för behandling med radikal kirurgisk resektion och intraoperativ strålbehandling. Överlevnadsfrekvenser på upp till 75 % har rapporterats med detta tillvägagångssätt när fullständig resektion har uppnåtts.

Patienter med endometriecancer i avancerat skede eller med histologi av typ II utvecklar ofta peritoneala eller distanserade recidiv. Sekundär cytoreduktion är ett alternativ i den lämpliga patienten med ett långt sjukdomsfritt intervall, men vanligare är att dessa patienter behandlas med kombinerad kemoterapi. Alternativen omfattar doxorubicin och cisplatin, cyklofosfamid, doxorubicin och cisplatin, paklitaxel och cisplatin med eller utan doxorubicin samt karboplatin och paklitaxel. Även om svarsfrekvensen varierar från 38 % till 76 % är medianöverlevnaden cirka 12 månader.

De flesta patienter med återkommande sjukdom har höggradiga tumörer. Vissa kan dock utveckla låggradiga recidiv i peritoneal- eller pleurarummet, som kan behandlas med hormonell behandling om de uttrycker hormonreceptorer. Svarsfrekvensen i en oselekterad grupp av patienter med återfall var mindre än 15 %, men så hög som 70 % i tumörer som uttrycker östrogen- och progesteronreceptorer. Långa sjukdomsfria intervall har rapporterats.

Följande referenser ger en översikt över de patologiska och genomiska egenskaperna hos endometriecancer:

Lax, SF. ”Molekylära genetiska vägar i olika typer av endometriecancer: från en fenotypisk till en molekylärbaserad klassificering”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. ”Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. ”Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (SGO Education Committee statement on genetic testing for hereditary endometrial cancer är en användbar referens för att direkt triage av patienter till en genetiker för rådgivning.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. ”Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. ”Prospektiv bedömning av överlevnad, morbiditet och kostnader i samband med lymfadenektomi vid endometriecancer med låg risk”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. ”Vikten av att tillämpa en algoritm för kartläggning av sentinel lymfkörtlar vid stadieindelning av endometriecancer: bortom avlägsnande av blå knutor”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. ”Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. ”Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. ”Faktorer som predicerar postoperativ morbiditet och kostnader hos patienter med endometriecancer”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. ”Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. 1692-700.

”GOG 122 visade på fördelarna med kemoterapi jämfört med bestrålning av hela buken för patienter med avancerad endometriecancer”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. ”Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. 36-44.