När fientligheterna i det amerikanska inbördeskriget bröt ut i april 1861 steg Ulysses S. Grant snabbt i unionens led och avancerade från rekryteringsofficer till brigadgeneral i augusti samma år. I januari 1862 uttryckte han sin oro över sin styrkas huvudsakligen defensiva roll och fick tillstånd av general Henry W. Halleck att gå till attack.
Grant genomborrade mitten av den konfedererade linjen i Kentucky genom sitt erövrande av Fort Henry och Fort Donelson. Hans segrar var de första stora unionsframgångarna under kriget och de säkrade honom en befordran till generalmajor. I april klarade Grant ett massivt konfedererat överraskningsanfall vid Shiloh i Tennessee, men unionens räkning av cirka 13 000 förluster skadade hans rykte, och han blev befriad från sitt befäl fram till juli.
Grants efterföljande strategi var genomgripande. Han avancerade mot Vicksburg, Mississippi, i december med målet att dela konfederationen i två delar längs Mississippifloden. I juli 1863 uppnådde han sitt mål. President Abraham Lincoln noterade Grants färdigheter på slagfältet och utnämnde honom till generallöjtnant 1864. Han ersatte Halleck i rang efter Hallecks svårigheter att utforma en vinnande stor strategi.
Därefter bibehöll Grant sin framåtanda. Han beordrade general William Tecumseh Sherman att marschera mot Atlanta, Georgia, medan Grant engagerade konfedererade general Robert E. Lees armé i norra Virginia. I kombination med Shermans framgångar och konfederationens tilltagande utmattning tvingade Grants nästan ett år långa belägring av Petersburg och Richmond Lee att kapitulera, vid Appomattox Court House, i april 1865. Hans strategiska genialitet visade sig vara oumbärlig för unionens slutliga seger över konfederationen.