Den vanligaste isotypen av antikroppar vid varm antikroppsautoimmun hemolytisk anemi är IgG, även om IgA ibland förekommer. IgG-antikropparna fäster vid en röd blodkropp och lämnar sin FC-del exponerad med maximal reaktivitet vid 37 °C (jämfört med kall antikroppsinducerad hemolytisk anemi vars antikroppar endast binder röda blodkroppar vid låga kroppstemperaturer, vanligtvis 28-31 °C). FC-regionen känns igen och fångas upp av FC-receptorer som finns på monocyter och makrofager i mjälten. Dessa celler plockar bort delar av det röda cellmembranet, nästan som om de tar en tugga. Förlusten av membran gör att de röda blodkropparna blir sfärocyter. Sfärocyter är inte lika flexibla som normala röda blodkroppar och kommer att bli utvalda för förstörelse i den röda massan i mjälten samt i andra delar av det retikuloendoteliala systemet. De röda blodkroppar som fastnar i mjälten gör att mjälten förstoras, vilket leder till den splenomegali som ofta ses hos dessa patienter.
Det finns två modeller för detta: haptenmodellen och autoantikroppsmodellen. Haptenmodellen föreslår att vissa läkemedel, särskilt penicillin och cefalosporiner, binder till vissa proteiner på det röda cellmembranet och fungerar som haptener (små molekyler som kan framkalla ett immunsvar endast när de är bundna till en stor bärare, t.ex. ett protein; bäraren kan vara en som inte heller i sig själv framkallar ett immunsvar). Antikroppar bildas mot protein-läkemedelskomplexet, vilket leder till den destruktiva sekvens som beskrivs ovan. Autoantikroppsmodellen föreslår att vissa läkemedel genom en ännu inte förstådd mekanism orsakar att antikroppar bildas mot röda blodkroppar, vilket återigen leder till samma destruktiva sekvens.Det är möjligt att detta inträffar hos en immunsupprimerad patient.