US Pharm. 2014;39(3):HS2-HS8.
ABSTRACT: Acetaminophen-toksicitet er en af de mest almindelige årsager til både forsætlig og utilsigtet forgiftning i USA. Det er blevet den mest almindelige årsag til akut leversvigt og den næstmest forekommende årsag til leversvigt, der kræver transplantation. Acetaminophen anbefales ofte af læger og anvendes i høj grad af patienter i både receptpligtige og håndkøbsmedicinale produkter for en række forskellige tilstande. FDA har længe opdateret sine anbefalinger vedrørende brugen af acetaminophen for at bidrage til at forbedre patientsikkerheden. I denne artikel gennemgås ætiologi, tegn og symptomer på acetaminophen-toksicitet og farmaceutens rolle i forebyggelsen af acetaminophen-misbrug.
Acetaminophen anbefales ofte af læger og anvendes i høj grad af patienter i både receptpligtige og håndkøbsmedicinske produkter til en række forskellige tilstande, hvilket gør det utvivlsomt til et af de mest almindelige lægemidler, som farmaceuter støder på.1-3 I USA rapporterede 40 % af den voksne befolkning, at de brugte OTC-acetaminophen månedligt, og 23 % af den voksne befolkning rapporterede, at de brugte enten OTC- eller receptpligtig acetaminophen ugentligt.1,2
Acetaminophen (paracetamol eller APAP) har smertestillende og febernedsættende egenskaber svarende til aspirins, men minimale antiinflammatoriske egenskaber.4 Det er indiceret til let til moderat smerte eller feber, og det er ikke forbundet med maveubehag eller blødning ved anbefalede doser. Når det anvendes hensigtsmæssigt, har det en meget veletableret sikkerheds- og effektprofil.5 Hepatotoksicitet er imidlertid en almindelig konsekvens af overforbrug, hvilket kan resultere i en række problemer, herunder abnormiteter i leverfunktionen, akut leversvigt og endog død.6
Acetaminophen-toksicitet er en af de mest almindelige årsager til både forsætlig og utilsigtet forgiftning i USA. Faktisk har der været en støt stigning i forekomsten af acetaminophen-relateret toksicitet i løbet af det seneste årti.7,8 Dette kan sandsynligvis tilskrives den udbredte tilgængelighed af acetaminophen som både en enkelt ingrediens og i kombination med andre håndkøbsmedicin og receptpligtig medicin i forskellige koncentrationer og formuleringer. Acetaminophen-associerede overdoser er årsag til ca. 56.000 besøg på skadestuen, 26.000 hospitalsindlæggelser og over 450 dødsfald om året.9 Acetaminophen-induceret levertoksicitet er blevet den mest almindelige årsag til akut leversvigt og den næstmest almindelige årsag til leversvigt, der kræver transplantation.10,11 Derfor er det bydende nødvendigt, at farmaceuter genkender tegn og symptomer på overdosering og toksicitet og rådgiver deres patienter om korrekt dosering og brug.
Pharmakokinetik
Efter indtagelse absorberes acetaminophen hurtigt fra mave-tarmkanalen (GI-kanalen) og fordeles hurtigt i hele kroppen. Top plasmakoncentrationer opnås inden for 30 til 60 minutter4; mad kan forsinke tiden til topkoncentrationen, men omfanget af absorptionen påvirkes ikke.12 Ved overdosering opnås top plasmakoncentrationer normalt inden for 4 timer.13 Halveringstiden for acetaminophen er ca. 2 til 3 timer efter terapeutiske doser, men kan dog øges til mere end 4 timer hos patienter med leverskade.4,12,14
Acetaminophen metaboliseres i vid udstrækning af leveren via tre primære hepatiske veje: glucuronidering, sulfatering og CYP450 2E1-oxidation.12 Ca. 90 % af acetaminophen konjugeres til sulfaterede og glucuroniderede metabolitter, som elimineres renalt.14 Af det resterende acetaminophen udskilles ca. 2 % uændret i urinen, og resten undergår CYP450-medieret oxidation til dannelse af en reaktiv metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI).15-18 Under normale omstændigheder reagerer denne toksiske metabolit med sulfhydrylgrupper i glutathion, hvorved den omdannes til uskadelige metabolitter, inden den udskilles i urinen.4
Toksicitet
Lægemidler kan have toksiske virkninger af forskellige årsager. Toxicitet af nogle lægemidler er relateret til dannelsen af en uønsket metabolit; følgelig er toksicitet af acetaminophen relateret til produktionen af NAPQI. Ved store akutte doser eller ved kronisk brug bliver de vigtigste metaboliske veje – glucuronid- og sulfatkonjugeringssystemerne – mættede, og mere acetaminophen metaboliseres af CYP450-systemet. Dette resulterer i en øget produktion af NAPQI. Når glutathion er ca. 70 % udtømt, begynder NAPQI at ophobes i hepatocytterne, hvilket resulterer i leverskade.15,16,18 Derfor tjener udskiftning af glutathion med glutathionimiterende forbindelser såsom N-acetylcystein som en nyttig antidot mod acetaminophen-toksicitet.
Acetaminophen-toksicitet kan enten skyldes en akut overdosis eller kronisk overforbrug. Akut overdosis defineres som indtagelse af en toksisk mængde af et lægemiddel inden for en 8-timers periode, mens kronisk overdosis opstår som følge af gentagne doser på eller over den anbefalede grænseværdi.12 Utilsigtet overdosering kan også forekomme som følge af indtagelse af flere produkter, der indeholder acetaminophen. Den anbefalede dosis af acetaminophen hos voksne er 650 til 1.000 mg hver 4. til 6. time, uden at overstige 4.000 mg i en 24-timers periode; hos børn er den anbefalede dosis 10 til 15 mg/kg hver 4. til 6. time, uden at overstige 50 til 70 mg/kg i løbet af 24 timer.12 Enkeltdoser på mere end 150 mg/kg eller 7,5 g hos voksne er blevet betragtet som potentielt toksiske, selv om den minimale dosis, der er forbundet med leverskade, kan variere fra 4 til 10 g.6,12,14,19 Hos børn er enkeltdoser på 120 mg/kg til 150 mg/kg blevet forbundet med hepatotoksicitet; doser <200 mg/kg er dog usandsynligt, at de resulterer i toksicitet.14,20
Selv om den nøjagtige maksimale dosis ikke er veldefineret, har American Association of Poison Control Centers (AAPCC) anbefalet, at uanset mængden af indtaget lægemiddel, bør en patient bringes til lægelig vurdering, hvis han eller hun udviser tegn eller symptomer, der er i overensstemmelse med toksicitet.21 AAPCC har givet retningslinjer for henvisning til hospitalet både for akut, enkeltstående, utilsigtet indtagelse af acetaminophen og for gentagen supraterapeutisk indtagelse af acetaminophen (TABEL 1).21
Klinisk præsentation
Uanset om acetaminophen-toksicitet opstår som følge af en enkelt overdosis eller efter gentagen supraterapeutisk indtagelse, kan forløbet af acetaminophen-forgiftning beskrives i fire sekventielle faser: prækliniske toksiske virkninger (fase et), leverskade (fase to), leversvigt (fase tre) og helbredelse (fase fire).6,22 Patienter, der behandles i den prækliniske fase, kan udvikle forbigående leverskader, men komme sig fuldstændigt igen.22 Patienter, der ikke behandles, før leverskaden allerede er tydelig, har en varierende prognose; de patienter, der præsenteres med leversvigt, har dog en dødelighed på 20-40 %.22
Den første fase indtræder få timer efter indtagelse af en toksisk dosis og varer 12-24 timer. Det er vigtigt at bemærke forsinkelsen i forekomsten af symptomer, da sundhedspersonalet bør forstå konsekvenserne af den toksicitet, der vil følge denne hvileperiode. Symptomerne i de første 24 timer er ikke diagnostiske eller specifikke og omfatter kvalme, opkastning, diaphorese, anoreksi og sløvhed, hvis alvorlighed vil være i direkte korrelation med størrelsen af den indtagne dosis.8
I anden fase, der forekommer op til 24 til 48 timer efter indtagelse, kan der være en falsk følelse af bedring, da GI-symptomer forbedres eller forsvinder.6,8 Men efterhånden som hepatotoksiciteten fortsætter med at opstå, kan der komme mavesmerter eller ømhed i højre øvre kvadrant optræde. Desuden vil laboratorieværdierne begynde at vise tegn på hepatotoksicitet; leverenzymer, laktat, fosfat, protrombintid og internationalt normaliseret forhold (INR) vil stige dramatisk.6,8,12 De fleste patienter udvikler sig ikke ud over dette stadium, især hvis modgiften acetylcystein indgives.8,12
Et fåtal patienter vil udvikle sig til sætning tre, der normalt forekommer 3 til 5 dage efter indlæggelsen. Denne fase er karakteriseret ved genindtræden eller forværring af kvalme og opkastning ledsaget af utilpashed, gulsot og centralnervøse symptomer, herunder forvirring, somnolens og koma.6 Der kan forekomme alvorlig og muligvis dødelig levernekrose. Selv om det er mindre almindeligt, kan nyreinsufficiens, som demonstreret ved oliguri, manifestere sig som følge af acetaminofen-induceret tubulær nekrose.6,8,12 Hepatiske enzymniveauer vil nå deres højdepunkt og måle så højt som 10.000 IU/L. Gulsot, hypoglykæmi, blødnings- og koagulationsanormaliteter og hepatisk encephalopati vil også være tydelige.8,12 Død kan forekomme som følge af komplikationer forbundet med leversvigt, herunder multiorgansystemsvigt, cerebralt ødem og sepsis.15
Sidst, fase fire omfatter overlevelse og helbredelse, generelt med tilbagevenden til fuld leverfunktion og ingen langtidsvirkninger.6 Ca. 70 % af de patienter, der kommer ind i fase fire, kommer sig fuldstændigt, mens 1 % til 2 % af patienterne udvikler dødelig leversvigt.6 Alvorlig, ubehandlet acetaminophen-toksicitet vil resultere i døden inden for 4 til 18 dage efter indtagelse.6
Patienter med øget risiko
Da mekanismen for acetaminophen-toksicitet sker via dannelsen af NAPQI, vil alle faktorer, der påvirker tilgængeligheden af metaboliske enzymer, derfor påvirke toksiciteten. Alkoholforbrug, underernæring og induktion af CYP450-enzymer ved lægemidler, herunder langtidsbehandling med carbamazepin, primidon, rifampin, efavirenz og perikum, kan påvirke, hvordan en person reagerer på acetaminophen23 . Patienter, der er påvirket af en af ovenstående faktorer, bør identificeres, så farmaceuter kan rådgive dem nøje om, hvordan de kan anvende paracetamol sikkert.
Akut fungerer ethanol både som substrat for og inhibitor af CYP2E1, hvilket begrænser mængden af NAPQI, der dannes. Omvendt er ethanol ved kronisk alkoholbrug en inducer af CYP2E1, hvilket fører til en potentiel stigning i dannelsen af NAPQI, hvis der sker en overdosering af acetaminophen. En anden konsekvens af kronisk alkoholbrug er udtømning af glutathionlagrene, hvilket reducerer det sidste forsvar mod dannelsen af NAPQI.17 Der er ingen beviser for, at brugen af acetaminophen i terapeutiske doser er toksisk hos en alkoholiker; derfor kan acetaminophen i terapeutiske mængder anvendes sikkert både akut og kronisk.23-25
Men selv om det er kontroversielt, er sult (langvarig faste) og underernæring yderligere risikofaktorer for acetaminophen-toksicitet.16,18,23 I lighed med kronisk alkoholbrug forårsager underernæring en udtømning af glutathionlagrene. Der er imidlertid også tegn på, at CYP2E1-funktionen er markant nedsat i denne patientpopulation. Disse virkninger ville dermed modvirke hinanden og potentielt resultere i ingen ændring i toksicitet.26 Ikke desto mindre er det stadig klogt at identificere sådanne patienter og advare dem om deres øgede risikopotentiale.
Håndtering
Der bør foretages en grundig vurdering af patienten ved præsentationen. Der bør indhentes en detaljeret nyere medicinhistorie. Serumacetaminophen-niveauerne bør ideelt set udtages mindst 4 timer efter indtagelse. Farmaceuter kan spille en vigtig rolle ved at indsamle relevante oplysninger som f.eks. mængden af indtaget lægemiddel, den indtagne doseringsform, den tid, der er gået siden den sidste indtagne dosis, og om der er indtaget andre lægemidler. Alle disse faktorer er vigtige ved analyse af serumkoncentrationer af acetaminophen.
Hvis patienten præsenterer sig inden for en time efter indtagelse, kan gastrisk dekontaminering overvejes; aktivt kul er den eneste GI-dekontamineringsmetode, der anbefales. Administration af aktivt kul kan overvejes, især hos patienter, der har indtaget formuleringer med forsinket frigivelse af acetaminophen, eller som har indtaget anden medicin, der ville bremse acetaminophens absorption.12 Men på grund af acetaminophens hurtige absorptions- og distributionsfaser er der ellers kun en lille rolle for denne metode, efterhånden som tiden går.27-29 Aktivt kul bør kun administreres, hvis patienten er mentalt vågen med intakte luftveje. Det bør også undgås hos personer med en øget risiko for aspiration, ukontrolleret opkastning eller samindtagelse af et ætsende eller prokonvulsivt middel.30
Acetylcystein: Acetylcystein er den vigtigste behandlingsmetode ved forgiftning af acetaminophen. Dette middel genopfylder hepatiske glutathionlagre og øger sulfatkonjugeringen, hvilket forhindrer ophobning af NAPQI.31 Acetylcystein kan være gavnligt hos patienter med acetaminofeninduceret leversvigt, da det forbedrer hæmodynamikken og iltforbruget, mindsker cerebralt ødem og forbedrer mitokondriel energiproduktion.14,22
Acetylcystein kan forhindre leversvigt som følge af en overdosis acetaminophen, når det gives tidligt nok (inden for 8-10 timer efter en akut overdosis), men kan stadig være af værdi op til 48 timer efter indtagelsen.6,11,14,31 Standardnomogrammet for acetaminophen-toksicitet, Rumack-Matthew-nomogrammet, kan anvendes til at bestemme sandsynligheden for alvorlig leverskade. Det er imidlertid ineffektivt, når man vurderer mulig toksicitet på grund af flere indtag over tid, når tidspunktet for indtagelse er ukendt, eller når der forekommer ændret metabolisme.11 Under hensyntagen hertil bør acetylcystein administreres i alle tilfælde af akut leversvigt, eller når der er tegn på levertoksicitet, hvor der er mistanke om overdosering af acetaminophen.11
Acetylcystein fås oralt og intravenøst; valget afhænger af det kliniske scenarie.21 Oral administration kan være gavnlig for patienter med prækliniske toksiske virkninger eller leverskade, selv om tilstedeværelsen af ændret mental status og opkastninger kan begrænse brugen.22 Doseringsregimet for oral acetylcystein er en loadingdosis på 140 mg/kg, efterfulgt af 17 doser på 70 mg/kg hver 4. time i i alt 72 timer.11 Patienter med leversvigt bør modtage IV-behandling.22 Kontinuerlig IV-infusion anbefales med en belastningsdosis på 150 mg/kg IV i 200 mL D5W infunderet over 60 minutter efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 50 mg/kg over 4 timer, efterfulgt af en anden vedligeholdelsesdosis på 100 mg/kg i 1.000 mL D5W administreret over 16 timer.11 Hvis patienten vejer under 40 kg, skal væsken justeres i overensstemmelse med retningslinjerne for at undgå væskeoverbelastning, hyponatriæmi og kramper. Hvis patienten har det godt, men ikke er kommet sig helt efter den anbefalede dosering, kan acetylcysteinbehandlingen fortsættes med enten den sidste orale dosis eller den sidste IV-infusionshastighed. Acetylcystein bør fortsættes ud over protokollens længde, indtil acetaminophenkoncentrationerne ikke er påviselige, serum AST er normaliseret eller væsentligt forbedret, og der er opløsning af ethvert tegn på leversvigt.13
På grund af den ubehagelige smag og lugt opstår der ofte opkastninger ved oral indgivelse af acetylcystein.31,32 Bivirkninger forbundet med IV acetylcystein omfatter anafylaktoide reaktioner, herunder udslæt, pruritus, angioødem, bronkospasme, takykardi og hypertension.31,32 Desuden skal farmaceuter ved anvendelse af IV acetylcystein være opmærksomme på risikoen for medicineringsfejl. Det komplicerede regime, behandlingslængden og behovet for flere sundhedspersoner til at administrere doser på forskellige behandlingssteder øger i høj grad risikoen for fejl.33 En retrospektiv undersøgelse identificerede en forekomst på 33 % af medicineringsfejl med IV acetylcystein.33 Den mest almindelige type fejl, der blev fundet i denne undersøgelse, var en forsinkelse af behandlingen, hvilket potentielt kan reducere acetylcysteins effektivitet. En anden hyppig fejl, der blev identificeret, var unødvendig indgift af acetylcystein, hvilket medfører unødvendige omkostninger. Det er vigtigt, at sundhedspersonalet rådfører sig med giftcentrene i tilfælde af overdoser af acetaminophen. De kan give de mest opdaterede doseringsoplysninger og protokoller for at sikre korrekt administration af acetylcystein.
FDA-mærkning
I håb om at øge sikkerheden og reducere toksiciteten har FDA længe opdateret sine anbefalinger vedrørende brugen af acetaminophen. I slutningen af 1990’erne viste forskning, at paracetamol var en af de vigtigste årsager til akut leversvigt i USA, hvor størstedelen af tilfældene havde været resultatet af utilsigtede overdoser.34 I 1998 udstedte FDA en advarselsetiket på paracetamolprodukter, der opfordrede patienter, der indtog mere end tre alkoholholdige drikkevarer om dagen, til at konsultere en læge, før de brugte denne medicin. Efterhånden som årene gik, og sammenhængen mellem acetaminophen og levertoksicitet blev endnu mere tydelig, indkaldte FDA til et møde for at handle på disse resultater. I 2002 anbefalede FDA’s rådgivende udvalg, at der skulle anbringes en advarsel om levertoksicitet på alle acetaminophenholdige produkter. I 2009 blev der udviklet en ny mærkning, som skulle hjælpe patienterne til nemt at identificere, hvilke produkter der indeholdt acetaminophen, hvilket reducerede risikoen for utilsigtede overdoser. Senere blev der på alle receptpligtige acetaminophenprodukter anbragt en sort boks-advarsel, der understreger den potentielle risiko for alvorlige leverskader, og der blev indført en advarsel om sjældne, men alvorlige anafylaksi- og andre overfølsomhedsreaktioner34 .
I august 2013 advarede FDA forbrugerne om sjældne, men alvorlige og potentielt dødelige hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP), der er forbundet med brug af paracetamol.35 Patienter bør rådgives om tegn og symptomer på hudreaktioner, såsom afskalning, blærer, rødme og afløsning af huden, hvor de bør stoppe al yderligere brug af medicin og straks søge læge.
FDA har også meddelt, at fra januar 2014 skal mængden af acetaminophen i receptpligtige kombinationsprodukter begrænses til 325 mg pr. tablet eller kapsel.36,37 I maj 2011 meddelte producenterne af ikke-receptpligtige acetaminophenprodukter frivilligt, at en enkelt styrke flydende acetaminophen til børn (160 mg/5 mL) vil være den eneste koncentration, der er tilgængelig; de koncentrerede dråber til spædbørn vil ikke længere blive produceret.38
Selv om der er sket fremskridt, er der stadig nogle ting, der skal afgøres. FDA’s rådgivende udvalg har stemt for mange ændringer, som menes at kunne forbedre sikkerheden og mindske toksiciteten, men FDA har endnu ikke truffet foranstaltninger. Mens den maksimale daglige dosis af acetaminophen f.eks. tidligere var fastsat til 4 g/dag, foreslår FDA’s rådgivende udvalg at sænke den i et forsøg på at reducere overdoseringer.37 Det er vigtigt at bemærke, at nogle producenter allerede har opdateret deres mærkning for at afspejle disse anbefalinger, selv om det endnu ikke er obligatorisk at gøre det. Der gøres også en indsats for at forbedre produktmærkningen, forbedre patientuddannelsen, skabe en universel pædiatrisk formulering, fjerne kombinationsprodukter med paracetamol og reducere styrken af håndkøbsacetamolprodukter til 325 mg pr. tablet med en maksimal enkeltdosis på 650 mg.37 Selv om der ikke er opnået endelig konsensus om nogen af disse spørgsmål, bør sundhedspersoner oplyse deres patienter om vigtigheden af at følge anvisningerne på etiketten.
Apotekerens rolle
Apotekere er i en position, hvor de effektivt kan fremme sikker brug af acetaminophen. Mange patienter er ikke bekendt med den maksimale daglige dosis af acetaminophen og potentialet for toksicitet.39 Desuden forstår patienterne måske ikke, at acetaminophen er indeholdt i mere end 600 forskellige produkter.39 Alle patienter, der modtager en recept på et acetaminophenholdigt produkt, skal rådgives for at sikre kendskab til den aktive ingrediens. Apotekerne skal påtage sig en proaktiv rolle i forbindelse med at uddanne patienter, der køber OTC-acetaminophenprodukter. Apotekerne er afgørende for at forebygge misbrug af paracetamol ved at garantere sikker brug af lægemidlet gennem patientuddannelse og gennemgang af patienternes medicinhistorie.
Dertil kommer, at apotekerne bør anbefale patienterne at kontakte den nationale Gift-hjælpelinje, hvis de har mistanke om en overdosis paracetamol. Det gratis nummer er 1-800-222-1222.40 Ved at ringe til dette nummer vil patienterne blive stillet i forbindelse med den nærmeste regionale giftkontrolcentral med specialister til rådighed 24 timer i døgnet, 7 dage om ugen. Disse specialister vil kunne hjælpe med at vurdere og håndtere den potentielle overdosis af acetaminophen. Sådanne aktiviteter vil minimere risikoen for uhensigtsmæssig dosering, overlapning af behandling og uhensigtsmæssig brug af lægemidler.
1. Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002;287;287:337-344.
2. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Receptpligtig og ikke-receptpligtig anvendelse af smertestillende midler blandt den voksne befolkning i USA: resultater fra den tredje nationale undersøgelse af sundhed og ernæring (NHANES III). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:315-326.
3. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Hyppig månedlig brug af udvalgte ikke-receptpligtige og receptpligtige ikke-narkotiske smertestillende midler blandt voksne i USA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14:257-266.
4. Burke A, Smyth EM, Fitzgerald GA. Analgetisk-antipyretiske midler; farmakoterapi af gigt. In: Brunton LL, Laso JS, Parker K, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006:671-716.
5. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Amino-transferaseforhøjelser hos raske voksne, der modtager 4 gram acetaminophen dagligt: et randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA. 2006;296;296:87-93.
6. Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al. Acetaminophen hepatotoksicitet og akut leversvigt. J Clin Gastroenterol. 2009;43;43:342-349.
7. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, et al. 2011 årsrapport fra American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 29. årsrapport. Clin Toxicol. 2012;50:911-1164.
8. Schilling A, Corey R, Leonard M, et al. Acetaminophen: gammelt stof, nye advarsler. Cleve Clin J Med. 2010;77:19-27.
9. Nourjah P, Ahmad SR, Karwoski C, et al. Estimates of acetaminophen (paracetamol)-associated overdoses in the United States (overdoser af acetaminophen (paracetamol)-associerede overdoser i USA). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:398-405.
10. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induceret akut leversvigt: resultater af en amerikansk multicenter, prospektiv undersøgelse. Hepatology. 2005;42:1364-1372.
11. Lee WM, Larson AM, Stravitz T. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Baltimore, MD: American Association for the Study of Liver Diseases; september 2011. www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AcuteLiverFailureUpdate2011.pdf. Besøgt den 15. december 2013.
12. Tylenol (acetaminophen) professionel produktinformation. Fort Washington, PA: McNeil Consumer Healthcare; 2010.
13. Hendrickson RG. Acetaminophen. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland M, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011:483-99.
14. Hodgman MJ, Garrard AR. En gennemgang af acetaminophenforgiftning. Crit Care Clin. 2012;499-516.
15. Larson AM. Acetaminophen hepatotoksicitet. Clin Liver Dis. 2007;11:525-548.
16. Rumack BH. Acetaminophen hepatotoksicitet: de første 35 år. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:3-20.
17. Nelson SD. Molekylære mekanismer for hepatotoksicitet forårsaget af acetaminophen. Semin Liver Dis. 1990;10:267-278.
18. Lee WH. Lægemiddelinduceret hepatotoksicitet. N Engl J Med. 1995;333:1118-1127.
19. Fontana RJ. Akut leversvigt, herunder overdosering af acetaminophen. Med Clin North Am. 2008;92:761-794.
20. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Acetaminophen toksicitet hos børn. Pediatrics. 2001;108:1020-1024.
21. Dart RC, Erdman AR, Olson KR, et al. Acetaminophen-forgiftning: en evidensbaseret konsensusretningslinje for håndtering uden for hospitalet. Clin Toxicol. 2006;44:1-18.
22. Heard KJ. Acetylcystein ved forgiftning med acetaminophen. N Engl J Med. 2008;359:285-292.
23. Ferner RE, Dear JW, Dear JW, Bateman DN. Håndtering af paracetamolforgiftning. BMJ. 2011;342:d2218.
24. Kuffner EK, Dart RC, Bogdan GM, et al. Effekten af maksimale daglige doser af acetaminophen på leveren hos alkoholiske patienter: et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Arch Intern Med. 2001;161:2247-2252.
25. Kuffner EK, Green JL, Bogdan GM, et al. Effekten af acetaminophen (fire gram om dagen i tre på hinanden følgende dage) på leverprøver hos alkoholiske patienter – en randomiseret multicenterundersøgelse. BMC Med. 2007;5:13.
26. Rumack BH. Misforståelser om acetaminophen. Hepatology. 2004;40:10-15.
27. Christophersen AB, Levin D, Hoegberg LC, et al. Aktivt kul alene eller efter gastrisk skylning: en simuleret stor paracetamolforgiftning. Br J Clin Pharmacol. 2002;53;312-317.
28. Sato RL, Wong JJ, Sumida SM, et al. Efficacy of super-activated charcoal administration late (3 hours) after acetaminophen overdose. Am J Emerg Med. 2003;21:189-191.
29. Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, et al. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. 2006;30:1-5.
30. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, et al. Position paper: single-dose activated charcoal (aktiv kul i én dosis). Clin Toxicol. 2005;43:61-87.
31. Kozer E, Koren G. Håndtering af overdosering af paracetamol: aktuelle kontroverser. Drug Safety. 2001;24:503-512.
32. Sandilands EA, Bateman DN. Bivirkninger i forbindelse med acetylcystein. Clin Toxicol. 2009;47:81-88.
33. Hayes BD, Klein-Schwartz W, Doyon S. Hyppighed af medicineringsfejl med intravenøst acetylcystein ved overdosering af acetaminophen. Ann Pharmacother. 2008;42:766-770.
34. 29-30. juni 2009: Fælles møde mellem det rådgivende udvalg for lægemiddelsikkerhed og risikostyring, det rådgivende udvalg for anæstesimidler og livsvigtige lægemidler og det rådgivende udvalg for ikke-receptpligtige lægemidler: FDA briefingmateriale. Opdateret den 30. juli 2013. www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM164897.pdf. Tilgået den 15. december 2013.
35. FDA Drug Safety Communication (meddelelse om lægemiddelsikkerhed): FDA advarer om sjældne, men alvorlige hudreaktioner med det smertestillende/febernedsættende middel acetaminophen. 1. august 2013. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm. Tilgået den 16. december 2013.
36. FDA Drug Safety Communication: Prescription acetaminophen products to be limited to 325 mg per dosage unit; boxed warning will highlight potential for severe liver failure. 13. januar 2011. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm. Besøgt den 16. december 2013.
37. Krenzelok EP. Kommentar: Mødet i FDA’s rådgivende udvalg for acetaminophen. Hvad er fremtiden for acetaminophen i USA? Et udvalgsmedlems perspektiv. Clin Toxicol. 2009;47:784-789.
38. Pappas M, Bryan K. OTC-industrien annoncerer frivillig overgang til én koncentration af flydende acetaminophenlægemidler til børn med én ingrediens. Consumer Health Care Products. May 11, 2011. www.chpa.org/05_04_11_PedAcet.aspx. Besøgt den 15. december 2013.
39. Hornsby LB, Whitley HP, Hester EK, et al. Survey of patient knowledge related to acetaminophen recognition, dosing, and toxicity. J Am Pharm Assoc. 2010;50:485-489.
40. American Association of Poison Control Centers. www.aapcc.org. Tilgået den 25. februar 2014.