US Pharm. 2014;39(3):HS2-HS8.
ABSTRACT: Acetaminofen-toxiciteit is een van de meest voorkomende oorzaken van zowel opzettelijke als onopzettelijke vergiftiging in de Verenigde Staten. Het is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen geworden en de tweede meest voorkomende oorzaak van leverfalen waarvoor transplantatie nodig is. Acetaminophen wordt vaak aanbevolen door artsen en veel gebruikt door patiënten in zowel recept- als OTC-producten voor een verscheidenheid van aandoeningen. De FDA is al geruime tijd bezig met het actualiseren van haar aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van acetaminofen om de veiligheid van de patiënt te helpen verbeteren. Dit artikel bespreekt de etiologie, tekenen en symptomen van acetaminophen toxiciteit en de rol van de apotheker in de preventie van misbruik van acetaminophen.
Acetaminophen wordt vaak aanbevolen door artsen en veel gebruikt door patiënten in zowel recept- als OTC-producten voor een verscheidenheid aan aandoeningen, waardoor het ongetwijfeld een van de meest voorkomende geneesmiddelen is waarmee apothekers te maken krijgen.1-3 In de Verenigde Staten gebruikte 40% van de volwassen bevolking maandelijks OTC-acetaminofen, en 23% van de volwassen bevolking gebruikte wekelijks OTC-acetaminofen of acetaminofen op recept.1,2
Acetaminofen (paracetamol of APAP) heeft analgetische en antipyretische eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van aspirine, maar minimale ontstekingsremmende eigenschappen.4 Het is geïndiceerd voor milde tot matige pijn of koorts, en het wordt bij aanbevolen doses niet geassocieerd met maagklachten of bloedingen. Bij juist gebruik heeft het een zeer goed onderbouwd veiligheids- en werkzaamheidsprofiel.5 Hepatotoxiciteit is echter een veel voorkomend gevolg van overconsumptie, wat kan leiden tot een reeks problemen, waaronder afwijkingen in de leverfunctie, acuut leverfalen, en zelfs de dood.6
Acetaminophen toxiciteit is een van de meest voorkomende oorzaken van zowel opzettelijke als onopzettelijke vergiftiging in de VS. In feite is er een gestage toename in de incidentie van acetaminophen-gerelateerde toxiciteit in de afgelopen tien jaar.7,8 Dit wordt waarschijnlijk toegeschreven aan de wijdverspreide beschikbaarheid van acetaminophen als zowel een enkel ingrediënt als in combinatie met andere OTC- en receptgeneesmiddelen in verschillende concentraties en formuleringen. Overdoseringen als gevolg van acetaminofen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 56.000 SEH-bezoeken, 26.000 ziekenhuisopnames en meer dan 450 sterfgevallen per jaar.9 Leververgiftiging als gevolg van acetaminofen is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen en de op één na meest voorkomende oorzaak van leverfalen waarvoor transplantatie nodig is.10,11 Daarom is het noodzakelijk dat apothekers tekenen en symptomen van overdosering en toxiciteit herkennen en hun patiënten adviseren over de juiste dosering en gebruik.
Farmacokinetiek
Na inname wordt acetaminophen snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (GI) en snel door het lichaam verdeeld. Piekplasmaconcentraties worden binnen 30 tot 60 minuten bereikt4 ; voedsel kan de tijd tot de piekconcentratie vertragen, maar de mate van absorptie wordt niet beïnvloed.12 Bij overdosering worden piekplasmaconcentraties gewoonlijk binnen 4 uur bereikt.13 De halfwaardetijd van acetaminofen is ongeveer 2 tot 3 uur na therapeutische doses, maar kan oplopen tot meer dan 4 uur bij patiënten met leverletsel.4,12,14
Acetaminofen wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever via drie belangrijke leverroutes: glucuronidatie, sulfatie, en CYP450 2E1 oxidatie.12 Ongeveer 90% van acetaminofen wordt geconjugeerd tot gesulfateerde en glucuronideerde metabolieten die renaal worden geëlimineerd.14 Van de resterende acetaminofen wordt ongeveer 2% onveranderd in de urine uitgescheiden en ondergaat de rest CYP450-gemedieerde oxidatie om een reactieve metaboliet te vormen, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).15-18 Onder normale omstandigheden reageert deze toxische metaboliet met sulfhydrylgroepen in glutathion, waardoor het wordt omgezet in onschadelijke metabolieten voordat het in de urine wordt uitgescheiden.4
Toxiciteit
Drugs kunnen om verschillende redenen toxische effecten hebben. De toxiciteit van sommige geneesmiddelen houdt verband met de vorming van een ongewenste metaboliet; zo houdt de toxiciteit van acetaminofen verband met de productie van NAPQI. Bij grote acute doses of chronisch gebruik raken de belangrijkste metabolische routes – de glucuronide- en sulfaatconjugatiesystemen – verzadigd en wordt meer acetaminofen gemetaboliseerd door het CYP450-systeem. Dit resulteert in een verhoogde productie van NAPQI. Wanneer glutathion voor ongeveer 70% is uitgeput, begint NAPQI zich op te hopen in de hepatocyten, wat resulteert in leverschade.15,16,18 Daarom dient de vervanging van glutathion door glutathion-imiterende verbindingen zoals N-acetylcysteïne als een nuttig tegengif voor acetaminofen-toxiciteit.
Acetaminofen-toxiciteit kan het gevolg zijn van een acute overdosis of van chronisch overgebruik. Acute overdosering wordt gedefinieerd als de consumptie van een toxische hoeveelheid van een geneesmiddel binnen een periode van 8 uur, terwijl chronische overdosering optreedt als gevolg van herhaalde doses op of boven de aanbevolen limiet.12 Onbedoelde overdoseringen kunnen ook optreden als gevolg van de inname van meerdere producten die acetaminofen bevatten. De aanbevolen dosis acetaminofen voor volwassenen is 650 tot 1000 mg elke 4 tot 6 uur, met een maximum van 4000 mg per 24 uur; voor kinderen is de aanbevolen dosis 10 tot 15 mg/kg elke 4 tot 6 uur, met een maximum van 50 tot 70 mg/kg per 24 uur.12 Eenmalige doses van meer dan 150 mg/kg of 7,5 g bij volwassenen worden als potentieel toxisch beschouwd, hoewel de minimale dosis die in verband wordt gebracht met leverletsel kan variëren van 4 tot 10 g.6,12,14,19 Bij kinderen zijn enkelvoudige doses van 120 mg/kg tot 150 mg/kg in verband gebracht met hepatotoxiciteit; doses <200 mg/kg zullen echter waarschijnlijk niet tot toxiciteit leiden.14,20
Hoewel de exacte maximumdosis niet goed is gedefinieerd, heeft de American Association of Poison Control Centers (AAPCC) aanbevolen dat een patiënt, ongeacht de hoeveelheid ingenomen geneesmiddel, voor medische evaluatie moet worden gebracht als hij of zij tekenen of symptomen vertoont die wijzen op toxiciteit.21 De AAPCC heeft richtlijnen gegeven voor doorverwijzing naar het ziekenhuis, zowel voor acute, eenmalige, onopzettelijke inname van acetaminofen als voor herhaalde supratherapeutische inname van acetaminofen (TABEL 1).21
Clinische presentatie
Of acetaminofenvergiftiging nu optreedt door een eenmalige overdosis of na herhaalde supratherapeutische inname, het verloop van acetaminofenvergiftiging kan worden beschreven in vier opeenvolgende fasen: preklinische toxische effecten (fase één), leverletsel (fase twee), leverfalen (fase drie), en herstel (fase vier).6,22 Patiënten die tijdens de preklinische fase worden behandeld, kunnen voorbijgaande leverschade oplopen, maar volledig herstellen.22 Patiënten die pas worden behandeld als de leverschade al duidelijk is, hebben een wisselende prognose; degenen die zich met leverfalen presenteren, hebben echter een sterftecijfer van 20% tot 40%.22
De eerste fase treedt op enkele uren na inname van een toxische dosis, en duurt 12 tot 24 uur. Het is belangrijk op de vertraging in het verschijnen van symptomen te wijzen, omdat zorgverleners de implicaties van toxiciteit moeten begrijpen die op deze rustperiode zal volgen. De symptomen tijdens de eerste 24 uur zijn niet diagnostisch of specifiek en omvatten misselijkheid, braken, diaphorese, anorexie en lethargie, waarvan de ernst in directe correlatie staat met de grootte van de ingenomen dosis.8
In de tweede fase, die 24 tot 48 uur na inname optreedt, kan er een vals gevoel van herstel zijn als de maag-darmsymptomen verbeteren of verdwijnen.6,8 Naarmate de hepatotoxiciteit zich verder ontwikkelt, kan er echter buikpijn of gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant ontstaan. Bovendien beginnen de laboratoriumwaarden tekenen van hepatotoxiciteit te vertonen; leverenzymen, lactaat, fosfaat, protrombinetijd en internationale genormaliseerde ratio (INR) nemen dramatisch toe.6,8,12 De meeste patiënten komen niet verder dan dit stadium, vooral als het antidotum acetylcysteïne wordt toegediend.8,12
Enkele patiënten gaan over naar fase drie, die meestal 3 tot 5 dagen na de opname optreedt. Deze fase wordt gekenmerkt door het opnieuw optreden of verergeren van misselijkheid en braken, gepaard gaande met malaise, geelzucht, en centrale zenuwverschijnselen waaronder verwardheid, slaperigheid en coma.6 Ernstige en mogelijk fatale levernecrose kan optreden. Hoewel minder vaak voorkomend, kan nierinsufficiëntie, zoals aangetoond door oligurie, zich manifesteren als gevolg van door acetaminofen veroorzaakte tubulaire necrose.6,8,12 De leverenzymspiegels bereiken een piek, met waarden tot 10.000 IU/L. Geelzucht, hypoglykemie, bloedings- en stollingsafwijkingen en leverencefalopathie zullen ook duidelijk zijn.8,12 De dood kan optreden als gevolg van complicaties die samenhangen met leverfalen, waaronder falen van meerdere organen, hersenoedeem en sepsis.15
Ten slotte is er in fase vier sprake van overleving en herstel, waarbij over het algemeen de leverfunctie volledig terugkeert en er geen langetermijneffecten optreden.6 Ongeveer 70% van de patiënten die in fase vier terechtkomen, herstelt volledig, terwijl 1% tot 2% van de patiënten fataal leverfalen ontwikkelt.6 Ernstige, onbehandelde acetaminofen-toxiciteit leidt binnen 4 tot 18 dagen na inname tot de dood.6
Patiënten met een verhoogd risico
Omdat het mechanisme van acetaminofen-toxiciteit optreedt via de vorming van NAPQI, zullen alle factoren die de beschikbaarheid van metabole enzymen beïnvloeden, dus van invloed zijn op de toxiciteit. Alcoholgebruik, ondervoeding en inductie van CYP450-enzymen door geneesmiddelen, waaronder langdurige behandeling met carbamazepine, primidon, rifampine, efavirenz en sint-janskruid, kunnen van invloed zijn op hoe iemand reageert op acetaminofen.23 Patiënten bij wie een van bovenstaande factoren een rol speelt, moeten worden geïdentificeerd, zodat apothekers hen goed kunnen begeleiden bij het veilig gebruik van acetaminofen.
Acuut fungeert ethanol zowel als substraat voor als remmer van CYP2E1, waardoor de hoeveelheid NAPQI die wordt gevormd, wordt beperkt. Omgekeerd is ethanol bij chronisch alcoholgebruik een induktor van CYP2E1, wat leidt tot een potentiële toename van de vorming van NAPQI bij een overdosis acetaminofen. Een ander gevolg van chronisch alcoholgebruik is de uitputting van de glutathionvoorraden, waardoor de laatste verdediging tegen de vorming van NAPQI afneemt.17 Er is geen bewijs dat het gebruik van acetaminofen in therapeutische doses toxisch is bij een alcoholist; daarom kan acetaminofen in therapeutische hoeveelheden zowel acuut als chronisch veilig worden gebruikt.23-25
Hoewel omstreden, zijn verhongering (langdurig vasten) en ondervoeding bijkomende risicofactoren voor acetaminofen-toxiciteit.16,18,23 Net als bij chronisch alcoholgebruik veroorzaakt ondervoeding uitputting van de glutathionvoorraden. Er zijn echter ook aanwijzingen dat de CYP2E1-functie bij deze patiëntenpopulatie duidelijk verminderd is. Deze effecten zouden elkaar dus tegenwerken, waardoor de toxiciteit mogelijk niet verandert.26 Toch is het verstandig om dergelijke patiënten te identificeren en hen te waarschuwen voor hun verhoogde risicopotentieel.
Behandeling
Bij de presentatie moet de patiënt grondig worden beoordeeld. Er moet een gedetailleerde recente medicatieanamnese worden afgenomen. De serumspiegel van acetaminofen moet idealiter ten minste 4 uur na inname worden bepaald. Apothekers kunnen een belangrijke rol spelen door relevante informatie te verzamelen, zoals de hoeveelheid ingenomen medicijn, de ingenomen doseringsvorm, de tijd die verstreken is sinds de laatste inname, en of er nog andere geneesmiddelen zijn ingenomen. Al deze factoren zijn belangrijk bij het analyseren van serumacetaminofenconcentraties.
Als de patiënt zich binnen een uur na inname presenteert, kan maagontsmetting worden overwogen; geactiveerde houtskool is de enige GI-decontaminatiemethode die wordt aanbevolen. Toediening van actieve kool kan worden overwogen, vooral bij patiënten die formuleringen met vertraagde afgifte van acetaminofen hebben ingenomen of die andere geneesmiddelen hebben gebruikt die de absorptie van acetaminofen kunnen vertragen.12 Vanwege de snelle absorptie- en distributiefase van acetaminofen is er na verloop van tijd echter weinig rol voor deze methode.27-29 Actieve kool mag alleen worden toegediend als de patiënt mentaal alert is en een intacte luchtweg heeft. Het moet ook worden vermeden bij mensen met een verhoogd risico op aspiratie, ongecontroleerd braken, of gelijktijdige inname van een bijtend of proconvulsief middel.30
Acetylcysteïne: De belangrijkste behandeling voor acetaminofen-toxiciteit is acetylcysteïne. Dit middel vult de leverglutathionvoorraden aan en verhoogt de sulfaatconjugatie, waardoor accumulatie van NAPQI wordt voorkomen.31 Acetylcysteïne kan gunstig zijn voor patiënten met door acetaminofen veroorzaakt leverfalen, omdat het de hemodynamiek en het zuurstofgebruik verbetert, het hersenoedeem vermindert en de mitochondriale energieproductie verbetert.14,22
Acetylcysteïne kan leverfalen als gevolg van een overdosis acetaminofen voorkomen als het maar vroeg genoeg wordt toegediend (binnen 8-10 uur na een acute overdosis), maar kan tot 48 uur na inname nog van waarde zijn.6,11,14,31 Het standaard nomogram voor acetaminofen-toxiciteit, het Rumack-Matthew nomogram, kan worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van ernstige leverschade te bepalen. Het is echter niet effectief bij het evalueren van mogelijke toxiciteit als gevolg van meervoudige inname in de loop van de tijd, wanneer het tijdstip van inname onbekend is, of wanneer een veranderd metabolisme optreedt.11 Dit in overweging nemend, moet acetylcysteïne worden toegediend in elk geval van acuut leverfalen of wanneer er aanwijzingen zijn van levertoxiciteit waarbij een overdosis acetaminofen wordt vermoed.11
Acetylcysteïne is oraal en intraveneus verkrijgbaar; de keuze is afhankelijk van het klinische scenario.21 Orale toediening kan gunstig zijn voor patiënten met preklinische toxische effecten of leverschade, hoewel de aanwezigheid van een veranderde mentale status en braken het gebruik ervan kan beperken.22 Het doseringsschema voor oraal toegediend acetylcysteïne is een laaddosis van 140 mg/kg, gevolgd door 17 doses van 70 mg/kg om de 4 uur gedurende in totaal 72 uur.11 Patiënten met leverinsufficiëntie moeten IV-therapie krijgen.22 Continue IV infusie wordt aanbevolen met een laaddosis van 150 mg/kg IV in 200 ml D5W geïnfundeerd over 60 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 50 mg/kg over 4 uur, gevolgd door een tweede onderhoudsdosis van 100 mg/kg in 1000 ml D5W toegediend over 16 uur.11 Als de patiënt minder dan 40 kg weegt, moet de vloeistof worden aangepast volgens de richtlijnen om overbelasting met vloeistof, hyponatriëmie en aanvallen te voorkomen. Als het goed gaat met de patiënt, maar deze na de aanbevolen dosering nog niet volledig is hersteld, kan de acetylcysteïnebehandeling worden voortgezet met de laatste orale dosis of de laatste infusiesnelheid. Acetylcysteïne moet na de duur van het protocol worden voortgezet totdat de acetaminofenconcentraties niet meer aantoonbaar zijn, het serum AST genormaliseerd of aanzienlijk verbeterd is en er geen aanwijzingen meer zijn voor leverfalen.13
Omwille van de onaangename smaak en geur komt braken vaak voor bij orale toediening van acetylcysteïne.31,32 Bijwerkingen van IV-acetylcysteïne zijn onder meer anafylactoïde reacties, waaronder huiduitslag, pruritus, angio-oedeem, bronchospasmen, tachycardie en hyper-spanning.31,32 Bovendien moeten apothekers zich bij het gebruik van IV-acetylcysteïne bewust zijn van de kans op medicatiefouten. Het gecompliceerde regime, de duur van de therapie en de noodzaak voor meerdere zorgverleners om de doses op verschillende behandelingsplaatsen toe te dienen, verhogen het risico op fouten aanzienlijk.33 In één retrospectief onderzoek werd een incidentie van 33% medicatiefouten met IV-acetylcysteïne vastgesteld.33 De meest voorkomende soort fout die in dit onderzoek werd gevonden, was een vertraging in de behandeling, wat de werkzaamheid van acetylcysteïne mogelijk kan verminderen. Een andere veel voorkomende fout was de onnodige toediening van acetylcysteïne, met onnodige kosten tot gevolg. Het is belangrijk dat zorgverleners in geval van overdosering van acetaminofen contact opnemen met gifcentra. Zij kunnen de meest actuele doseringsinformatie en protocollen verstrekken om een juiste toediening van acetylcysteïne te garanderen.
FDA Labeling
In de hoop de veiligheid te vergroten en toxiciteit te verminderen, is de FDA al lange tijd bezig met het bijwerken van haar aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van acetaminofen. Eind jaren negentig toonde onderzoek aan dat acetaminophen een belangrijke oorzaak was van acuut leverfalen in de VS, waarvan de meeste gevallen het gevolg waren van een accidentele overdosis.34 In 1998 bracht de FDA een waarschuwingsetiket uit op acetaminophen-producten dat er bij patiënten die meer dan drie alcoholische dranken per dag gebruikten op aandrong een arts te raadplegen alvorens deze medicatie te gebruiken. Naarmate de jaren verstreken en de correlatie tussen acetaminophen en levertoxiciteit nog duidelijker werd, riep de FDA een vergadering bijeen om naar deze bevindingen te handelen. In 2002 heeft het adviescomité van de FDA aanbevolen om een waarschuwing voor levertoxiciteit te plaatsen op alle acetaminophen-bevattende producten. In 2009 werd een nieuwe etikettering ontwikkeld om patiënten te helpen gemakkelijk te identificeren welke producten acetaminophen bevatten, waardoor de kans op accidentele overdoses werd verkleind. Later werd een zwarte doos-waarschuwing geplaatst op alle voorgeschreven acetaminofen-producten, waarin het potentiële risico op ernstige leverschade werd benadrukt, en werd een waarschuwing voor zeldzame maar ernstige anafylaxie en andere overgevoeligheidsreacties geïmplementeerd.34
In augustus 2013 waarschuwde de FDA consumenten voor zeldzame maar ernstige en mogelijk fatale huidreacties, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), in verband met het gebruik van acetaminofen.35 Patiënten moeten worden geadviseerd over tekenen en symptomen van huidreacties, zoals vervellen, blaarvorming, rood worden en loslaten van de huid, waarbij ze moeten stoppen met verder medicijngebruik en onmiddellijk medische hulp moeten zoeken.
De FDA heeft ook aangekondigd dat vanaf januari 2014 de hoeveelheid acetaminofen in receptcombinatieproducten moet worden beperkt tot 325 mg per tablet of capsule.36,37 In mei 2011 hebben fabrikanten van acetaminofen-producten zonder recept vrijwillig aangekondigd dat een enkele kindersterkte van vloeibare acetaminofen (160 mg/5 ml) de enige beschikbare concentratie zal zijn; de geconcentreerde druppels voor zuigelingen zullen niet langer worden geproduceerd.38
Hoewel er vooruitgang is geboekt, zijn er nog enkele dingen die moeten worden bepaald. Het Raadgevend Comité van de FDA heeft voor veel veranderingen gestemd waarvan wordt gedacht dat ze de veiligheid verbeteren en de toxiciteit verminderen, maar de FDA heeft nog geen actie ondernomen. Bijvoorbeeld, terwijl de maximale dagelijkse dosis acetaminophen voorheen was vastgesteld op 4 g/dag, stelt het FDA Advisory Committee voor deze te verlagen in een poging overdoses te verminderen.37 Het is belangrijk op te merken dat sommige fabrikanten hun etikettering al hebben aangepast om deze aanbevelingen weer te geven, hoewel het nog niet verplicht is om dit te doen. Er worden ook pogingen ondernomen om de etikettering van producten te verbeteren, de voorlichting aan patiënten te verbeteren, een universele formulering voor kinderen te ontwikkelen, combinatieproducten met acetaminofen te elimineren en de sterkte van vrij verkrijgbare acetaminofenproducten te verlagen tot 325 mg per tablet met een maximale eenmalige dosis van 650 mg.37 Hoewel over geen van deze kwesties definitieve consensus is bereikt, moeten zorgverleners hun patiënten voorlichten over het belang van het opvolgen van de etiketteringsinstructies.
Rol van de apotheker
Parmaceuten bevinden zich in een positie om het veilige gebruik van acetaminofen effectief te bevorderen. Veel patiënten zijn niet op de hoogte van de maximale dagelijkse dosis acetaminofen en de mogelijke toxiciteit.39 Bovendien begrijpen patiënten mogelijk niet dat acetaminofen in meer dan 600 verschillende producten zit.39 Alle patiënten die een recept krijgen voor een acetaminofen-bevattend product, moeten worden voorgelicht over het werkzame bestanddeel. Apothekers moeten een proactieve rol spelen bij de voorlichting van patiënten die OTC-acetaminofenproducten kopen. Apothekers zijn van vitaal belang bij het voorkomen van misbruik van acetaminofen door een veilig gebruik van het geneesmiddel te garanderen door middel van patiëntenvoorlichting en een beoordeling van de medicatiegeschiedenis van patiënten.
Bovendien moeten apothekers patiënten aanraden contact op te nemen met de nationale Gif Hulplijn als ze een overdosis acetaminofen vermoeden. Het gratis nummer is 1-800-222-1222.40 Door dit nummer te bellen, worden patiënten doorverbonden met het dichtstbijzijnde regionale antigifcentrum met specialisten die 24 uur per dag, 7 dagen per week beschikbaar zijn. Deze specialisten kunnen helpen bij het beoordelen en behandelen van een mogelijke overdosis acetaminofen. Dergelijke activiteiten zullen het risico van onjuiste dosering, dubbele therapie, en onjuist medicijngebruik minimaliseren.
1. Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002;287:337-344.
2. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Prescription and nonprescription analgetic use among the US adult population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:315-326.
3. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Frequent maandelijks gebruik van geselecteerde niet-receptplichtige en receptplichtige niet-narcotische pijnstillers bij volwassenen in de VS. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14:257-266.
4. Burke A, Smyth EM, Fitzgerald GA. Analgesic-antipyretic agents; pharmacotherapy of gout. In: Brunton LL, Laso JS, Parker K, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006:671-716.
5. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Amino-transferase elevations in healthy adults receiving 4 gram acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:87-93.
6. Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al. Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol. 2009;43:342-349.
7. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, et al. 2011 annual report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 29th annual report. Clin Toxicol. 2012;50:911-1164.
8. Schilling A, Corey R, Leonard M, et al. Acetaminophen: old drug, new warnings. Cleve Clin J Med. 2010;77:19-27.
9. Nourjah P, Ahmad SR, Karwoski C, et al. Schattingen van acetaminophen (paracetamol)-geassocieerde overdoses in de Verenigde Staten. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:398-405.
10. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005;42:1364-1372.
11. Lee WM, Larson AM, Stravitz T. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Baltimore, MD: American Association for the Study of Liver Diseases; september 2011. www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AcuteLiverFailureUpdate2011.pdf. Accessed December 15, 2013.
12. Tylenol (acetaminophen) professionele productinformatie. Fort Washington, PA: McNeil Consumer Healthcare; 2010.
13. Hendrickson RG. Acetaminophen. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland M, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9e ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011:483-99.
14. Hodgman MJ, Garrard AR. A review of acetaminophen poisoning. Crit Care Clin. 2012;499-516.
15. Larson AM. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007;11:525-548.
16. Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:3-20.
17. Nelson SD. Moleculaire mechanismen van de hepatotoxiciteit veroorzaakt door acetaminophen. Semin Liver Dis. 1990;10:267-278.
18. Lee WH. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 1995;333:1118-1127.
19. Fontana RJ. Acute leverinsufficiëntie bij overdosering van acetaminofen. Med Clin North Am. 2008;92:761-794.
20. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics. 2001;108:1020-1024.
21. Dart RC, Erdman AR, Olson KR, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol. 2006;44:1-18.
22. Heard KJ. Acetylcysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med. 2008;359:285-292.
23. Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Behandeling van paracetamolvergiftiging. BMJ. 2011;342:d2218.
24. Kuffner EK, Dart RC, Bogdan GM, et al. Effect of maximal daily doses of acetaminophen on the liver of alcoholic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Intern Med. 2001;161:2247-2252.
25. Kuffner EK, Green JL, Bogdan GM, et al. The effect of acetaminophen (four gram a day for three consecutive days) on hepatic tests in alcoholic patients-a multicenter randomized study. BMC Med. 2007;5:13.
26. Rumack BH. Acetaminophen misvattingen. Hepatology. 2004;40:10-15.
27. Christophersen AB, Levin D, Hoegberg LC, et al. Activated charcoal alone or after gastric lavage: a simulated large paracetamol intoxication. Br J Clin Pharmacol. 2002;53;312-317.
28. Sato RL, Wong JJ, Sumida SM, et al. Efficacy of super-activated charcoal administration late (3 hours) after acetaminophen overdose. Am J Emerg Med. 2003;21:189-191.
29. Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, et al. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. 2006;30:1-5.
30. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, et al. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol. 2005;43:61-87.
31. Kozer E, Koren G. Management of paracetamol overdose: current controversies. Drug Safety. 2001;24:503-512.
32. Sandilands EA, Bateman DN. Bijwerkingen geassocieerd met acetylcysteïne. Clin Toxicol. 2009;47:81-88.
33. Hayes BD, Klein-Schwartz W, Doyon S. Frequency of medication errors with intravenous acetylcysteine for acetaminophen overdose. Ann Pharmacother. 2008;42:766-770.
34. 29-30 juni 2009: Gezamenlijke vergadering van het Raadgevend Comité voor geneesmiddelenveiligheid en risicobeheer met het Raadgevend Comité voor anesthesie- en levensondersteunende geneesmiddelen en het Raadgevend Comité voor geneesmiddelen zonder recept: FDA-informatiemateriaal. Bijgewerkt op 30 juli 2013. www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM164897.pdf. Accessed December 15, 2013.
35. FDA Drug Safety Communication: FDA waarschuwt voor zeldzame maar ernstige huidreacties met de pijnstiller/koortsverlager acetaminophen. 1 augustus 2013. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm. Accessed December 16, 2013.
36. FDA Drug Safety Communication: Acetaminophen-producten op recept moeten worden beperkt tot 325 mg per doseringseenheid; boxed warning zal wijzen op potentieel ernstig leverfalen. 13 januari 2011. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm. Accessed December 16, 2013.
37. Krenzelok EP. Commentaar op de vergadering van het Acetaminophen Advisory Committee van de FDA. Wat is de toekomst van acetaminofen in de Verenigde Staten? Het perspectief van een commissielid. Clin Toxicol. 2009;47:784-789.
38. Pappas M, Bryan K. OTC industry announces voluntary transition to one concentration of single-ingredient pediatric liquid acetaminophen medicines. Consumer Health Care Products. 11 mei 2011. www.chpa.org/05_04_11_PedAcet.aspx. Accessed December 15, 2013.
39. Hornsby LB, Whitley HP, Hester EK, et al. Survey of patient knowledge related to acetaminophen recognition, dosing, and toxicity. J Am Pharm Assoc. 2010;50:485-489.
40. American Association of Poison Control Centers. www.aapcc.org. Geraadpleegd op 25 februari 2014.