US Pharm. 2014;39(3):HS2-HS8.
ABSTRACT: Toksyczność acetaminofenu jest jedną z najczęstszych przyczyn zarówno celowych, jak i niezamierzonych zatruć w Stanach Zjednoczonych. Stało się ono najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby i drugą najczęstszą przyczyną niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu. Acetaminofen jest często zalecany przez lekarzy i w dużym stopniu wykorzystywany przez pacjentów, zarówno w produktach na receptę, jak i OTC, w różnych stanach chorobowych. FDA od dawna aktualizuje swoje zalecenia dotyczące stosowania acetaminofenu, aby poprawić bezpieczeństwo pacjentów. W niniejszym artykule dokonano przeglądu etiologii, oznak i objawów toksyczności acetaminofenu oraz roli farmaceuty w zapobieganiu nadużywania acetaminofenu.
Acetaminofen jest często zalecany przez lekarzy i w dużym stopniu wykorzystywany przez pacjentów zarówno w produktach wydawanych na receptę, jak i produktach OTC w różnych schorzeniach, co czyni go niewątpliwie jednym z najczęstszych leków, z jakimi stykają się farmaceuci.1-3 W Stanach Zjednoczonych 40% dorosłej populacji zgłaszało stosowanie acetaminofenu OTC co miesiąc, a 23% dorosłej populacji zgłaszało cotygodniowe stosowanie acetaminofenu OTC lub na receptę.1,2
Acetaminofen (paracetamol lub APAP) ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe podobne do aspiryny, ale minimalne właściwości przeciwzapalne.4 Jest wskazany w przypadku bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego lub gorączki i nie jest związany z dyskomfortem żołądkowym lub krwawieniem w zalecanych dawkach. Przy odpowiednim stosowaniu ma bardzo dobrze ustalony profil bezpieczeństwa i skuteczności.5 Jednak hepatotoksyczność jest częstą konsekwencją nadmiernego spożycia, co może prowadzić do szeregu problemów, w tym zaburzeń czynności wątroby, ostrej niewydolności wątroby, a nawet śmierci.6
Toksyczność acetaminofenu jest jedną z najczęstszych przyczyn zarówno celowych, jak i niezamierzonych zatruć w Stanach Zjednoczonych. W rzeczywistości w ciągu ostatniej dekady obserwuje się stały wzrost częstości występowania toksyczności związanej z acetaminofenem.7,8 Jest to prawdopodobnie związane z powszechną dostępnością acetaminofenu zarówno jako pojedynczego składnika, jak i w połączeniu z innymi lekami dostępnymi bez recepty i na receptę w różnych stężeniach i formach. Przedawkowania związane z acetaminofenem są przyczyną około 56 000 wizyt na oddziałach ratunkowych, 26 000 hospitalizacji i ponad 450 zgonów rocznie.9 Toksyczność wątroby wywołana przez acetaminofen stała się najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby i drugą co do częstości przyczyną niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu.10,11 Dlatego konieczne jest, aby farmaceuci rozpoznawali oznaki i objawy przedawkowania i toksyczności oraz doradzali swoim pacjentom w zakresie prawidłowego dawkowania i stosowania.
Farmakokinetyka
Po spożyciu acetaminofen jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego (GI) i szybko rozprowadzany w organizmie. Szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30-60 minut4; jedzenie może opóźnić czas do osiągnięcia szczytowego stężenia, ale nie ma to wpływu na stopień wchłaniania.12 W przypadku przedawkowania szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest zazwyczaj w ciągu 4 godzin.13 Okres półtrwania acetaminofenu wynosi około 2 do 3 godzin po podaniu dawek terapeutycznych, ale może być wydłużony do ponad 4 godzin u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.4,12,14
Acetaminofen jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę za pośrednictwem trzech głównych szlaków wątrobowych: glukuronidacji, siarczanowania i utleniania CYP450 2E1.12 Około 90% acetaminofenu jest sprzęgane do metabolitów siarczanowych i glukuronidowanych, które są eliminowane nerkowo.14 Z pozostałej części acetaminofenu około 2% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a pozostała część ulega utlenieniu z udziałem CYP450, tworząc reaktywny metabolit, iminę N-acetylo-p-benzochinonu (NAPQI).15-18 W normalnych warunkach ten toksyczny metabolit reaguje z grupami sulfhydrylowymi w glutationie, przekształcając go w nieszkodliwe metabolity, zanim zostanie wydalony z moczem.4
Toksyczność
Drugs may have toxic effects due to various reasons. Toksyczność niektórych leków jest związana z powstawaniem niepożądanego metabolitu; w konsekwencji toksyczność acetaminofenu jest związana z wytwarzaniem NAPQI. Przy dużych dawkach ostrych lub przy przewlekłym stosowaniu główne szlaki metaboliczne – układ sprzęgania glukuronidów i siarczanów – ulegają wysyceniu i więcej acetaminofenu jest metabolizowane przez układ CYP450. Powoduje to zwiększoną produkcję NAPQI. Gdy glutation zostanie wyczerpany w około 70%, NAPQI zaczyna gromadzić się w hepatocytach, prowadząc do uszkodzenia wątroby.15,16,18 Dlatego zastąpienie glutationu związkami naśladującymi glutation, takimi jak N-acetylocysteina, stanowi użyteczne antidotum na toksyczność acetaminofenu.
Toksyczność acetaminofenu może być wynikiem ostrego przedawkowania lub przewlekłego nadużywania. Ostre przedawkowanie definiuje się jako spożycie toksycznej ilości leku w ciągu 8 godzin, natomiast przedawkowanie przewlekłe występuje w wyniku powtarzających się dawek na poziomie lub powyżej zalecanego limitu.12 Niezamierzone przedawkowanie może również wystąpić w wyniku spożycia wielu produktów zawierających acetaminofen. Zalecana dawka acetaminofenu u dorosłych wynosi 650 do 1000 mg co 4 do 6 godzin, nie przekraczając 4000 mg w ciągu 24 godzin; u dzieci zalecana dawka wynosi 10 do 15 mg/kg co 4 do 6 godzin, nie przekraczając 50 do 70 mg/kg w ciągu 24 godzin.12 Pojedyncze dawki większe niż 150 mg/kg lub 7,5 g u dorosłych zostały uznane za potencjalnie toksyczne, chociaż minimalna dawka związana z uszkodzeniem wątroby może wynosić od 4 do 10 g.6,12,14,19 U dzieci, pojedyncze dawki 120 mg/kg do 150 mg/kg były związane z hepatotoksycznością; jednak dawki <200 mg/kg są mało prawdopodobne, aby spowodować toksyczność.14,20
Choć dokładna maksymalna dawka nie została dobrze określona, Amerykańskie Stowarzyszenie Ośrodków Kontroli Zatruć (AAPCC) zaleciło, że niezależnie od ilości spożytego leku, pacjent powinien zostać zabrany do oceny medycznej, jeśli wykazuje oznaki lub objawy zgodne z toksycznością.21 AAPCC przedstawiło wytyczne dotyczące kierowania do szpitala zarówno w przypadku ostrego, jednorazowego, niezamierzonego połknięcia acetaminofenu, jak i w przypadku powtarzającego się ponadterapeutycznego połknięcia acetaminofenu (TABELA 1).21
Prezentacja kliniczna
Niezależnie od tego, czy do zatrucia acetaminofenem doszło w wyniku jednorazowego przedawkowania, czy po wielokrotnym spożyciu w celach supraterapeutycznych, przebieg zatrucia acetaminofenem można opisać w czterech następujących po sobie fazach: przedkliniczne działanie toksyczne (faza pierwsza), uszkodzenie wątroby (faza druga), niewydolność wątroby (faza trzecia) i powrót do zdrowia (faza czwarta).6,22 U pacjentów leczonych w fazie przedklinicznej może wystąpić przemijające uszkodzenie wątroby, ale w pełni wracają oni do zdrowia.22 Pacjenci, którzy nie są leczeni do czasu, gdy uszkodzenie wątroby jest już wyraźne, mają zmienne rokowanie; jednak ci, u których wystąpi niewydolność wątroby, mają śmiertelność od 20% do 40%.22
Faza pierwsza występuje kilka godzin po spożyciu dawki toksycznej i trwa od 12 do 24 godzin. Ważne jest, aby zwrócić uwagę na opóźnienie w pojawieniu się objawów, ponieważ pracownicy służby zdrowia powinni rozumieć konsekwencje toksyczności, które wystąpią po tym okresie wyciszenia. Objawy występujące w ciągu pierwszych 24 godzin nie są diagnostyczne ani specyficzne i obejmują nudności, wymioty, prężność, brak łaknienia i senność, których nasilenie jest bezpośrednio skorelowane z wielkością spożytej dawki.8
W drugiej fazie, występującej do 24 do 48 godzin po spożyciu, może wystąpić fałszywe poczucie powrotu do zdrowia, ponieważ objawy żołądkowo-jelitowe poprawiają się lub znikają.6,8 Jednak w miarę dalszego ujawniania się hepatotoksyczności może pojawić się ból brzucha lub tkliwość prawego górnego kwadrantu. Ponadto wartości laboratoryjne zaczną wykazywać oznaki hepatotoksyczności; enzymy wątrobowe, mleczany, fosforany, czas protrombinowy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) gwałtownie wzrosną.6,8,12 U większości pacjentów nie dochodzi do postępu poza tę fazę, zwłaszcza jeśli podawane jest antidotum – acetylocysteina.8,12
Niektórzy pacjenci przejdą do fazy trzeciej, występującej zwykle od 3 do 5 dni po przyjęciu leku. Faza ta charakteryzuje się ponownym pojawieniem się lub pogorszeniem nudności i wymiotów, którym towarzyszy złe samopoczucie, żółtaczka i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym dezorientacja, senność i śpiączka.6 Może wystąpić poważna i prawdopodobnie śmiertelna martwica wątroby. Chociaż rzadziej, niewydolność nerek, objawiająca się oligurią, może wystąpić w wyniku martwicy kanalików nerkowych wywołanej przez acetaminofen.6,8,12 Poziom enzymów wątrobowych osiągnie swój szczyt, mierząc nawet do 10 000 IU/L. Żółtaczka, hipoglikemia, krwawienie i zaburzenia krzepnięcia oraz encefalopatia wątrobowa będą również widoczne.8,12 Śmierć może nastąpić w wyniku powikłań związanych z niewydolnością wątroby, w tym niewydolności wielonarządowej, obrzęku mózgu i sepsy.15
Na koniec faza czwarta obejmuje przeżycie i powrót do zdrowia, na ogół z powrotem pełnej czynności wątroby i bez długotrwałych skutków.6 Około 70% pacjentów, którzy wchodzą w fazę czwartą, całkowicie zdrowieje, natomiast u 1% do 2% pacjentów dochodzi do śmiertelnej niewydolności wątroby.6 Ciężkie, nieleczone zatrucie acetaminofenem spowoduje zgon w ciągu 4 do 18 dni po spożyciu.6
Pacjenci o zwiększonym ryzyku
Ponieważ mechanizm toksyczności acetaminofenu zachodzi poprzez tworzenie NAPQI, wszelkie czynniki wpływające na dostępność enzymów metabolicznych będą miały wpływ na toksyczność. Spożywanie alkoholu, niedożywienie i indukcja enzymów CYP450 przez leki, w tym długotrwałe leczenie karbamazepiną, prymidonem, ryfampiną, efawirenzem i zielem dziurawca, mogą wpływać na reakcję danej osoby na acetaminofen.23 Pacjenci, u których występuje którykolwiek z powyższych czynników, powinni zostać zidentyfikowani, aby farmaceuci mogli udzielić im dokładnych porad dotyczących bezpiecznego stosowania acetaminofenu.
Acutalnie, etanol służy zarówno jako substrat, jak i inhibitor CYP2E1, ograniczając ilość powstającego NAPQI. I odwrotnie, w przypadku przewlekłego spożywania alkoholu, etanol jest induktorem CYP2E1, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia powstawania NAPQI w przypadku przedawkowania acetaminofenu. Inną konsekwencją przewlekłego używania alkoholu jest wyczerpanie zapasów glutationu, co zmniejsza ostatnią obronę przed tworzeniem NAPQI.17 Nie ma dowodów wskazujących na to, że stosowanie acetaminofenu w dawkach terapeutycznych jest toksyczne u osoby będącej pod wpływem alkoholu; dlatego w ilościach terapeutycznych acetaminofen może być bezpiecznie stosowany zarówno ostro, jak i przewlekle.23-25
Jakkolwiek kontrowersyjne, głodzenie (długotrwałe poszczenie) i niedożywienie są dodatkowymi czynnikami ryzyka toksyczności acetaminofenu.16,18,23 Podobnie jak w przypadku przewlekłego spożywania alkoholu, niedożywienie powoduje wyczerpanie zapasów glutationu. Istnieją jednak również dowody na to, że w tej populacji pacjentów funkcja CYP2E1 jest znacznie zmniejszona. Efekty te przeciwdziałałyby sobie nawzajem, potencjalnie nie powodując zmian w toksyczności.26 Mimo to nadal rozsądnie jest identyfikować takich pacjentów i ostrzegać ich o potencjalnie zwiększonym ryzyku.
Postępowanie
Po przedstawieniu się pacjenta należy go dokładnie ocenić. Należy uzyskać szczegółowy wywiad dotyczący przyjmowanych ostatnio leków. Stężenie acetaminofenu w surowicy powinno być oznaczone co najmniej 4 godziny po spożyciu. Farmaceuci mogą odegrać ważną rolę, zbierając istotne informacje, takie jak ilość przyjętego leku, forma dawkowania, czas, jaki upłynął od ostatniej przyjętej dawki oraz czy przyjmowano inne leki. Wszystkie te czynniki są ważne podczas analizy stężenia acetaminofenu w surowicy.
Jeśli pacjent zgłosi się w ciągu godziny od spożycia, można rozważyć odkażenie żołądka; węgiel aktywowany jest jedyną zalecaną metodą odkażania przewodu pokarmowego. Można rozważyć podanie węgla aktywowanego, zwłaszcza u pacjentów, którzy spożyli preparaty acetaminofenu o opóźnionym uwalnianiu lub którzy przyjmowali inne leki spowalniające wchłanianie acetaminofenu.12 Jednak ze względu na szybką fazę wchłaniania i dystrybucji acetaminofenu rola tej metody w miarę upływu czasu jest niewielka.27-29 Węgiel aktywowany powinien być podawany tylko wtedy, gdy pacjent jest przytomny umysłowo i ma drożne drogi oddechowe. Należy go również unikać u osób ze zwiększonym ryzykiem aspiracji, niekontrolowanymi wymiotami lub przyjmujących jednocześnie środki żrące lub prokonwulsyjne.30
Acetylocysteina: Podstawą leczenia toksyczności acetaminofenu jest acetylocysteina. Środek ten uzupełnia wątrobowe zapasy glutationu i zwiększa koniugację siarczanów, zapobiegając gromadzeniu się NAPQI.31 Acetylocysteina może być korzystna u pacjentów z niewydolnością wątroby wywołaną przez acetaminofen, ponieważ poprawia hemodynamikę i wykorzystanie tlenu, zmniejsza obrzęk mózgu i poprawia mitochondrialną produkcję energii.14,22
Acetylocysteina może zapobiegać niewydolności wątroby spowodowanej przedawkowaniem acetaminofenu, jeżeli zostanie podana odpowiednio wcześnie (w ciągu 8-10 godzin od ostrego przedawkowania), ale może być nadal przydatna do 48 godzin po spożyciu.6,11,14,31 Standardowy nomogram toksyczności acetaminofenu, nomogram Rumacka-Matthew, może być wykorzystany do określenia prawdopodobieństwa poważnego uszkodzenia wątroby. Jednak staje się on nieskuteczny w przypadku oceny możliwej toksyczności spowodowanej wielokrotnym spożyciem w czasie, gdy czas spożycia jest nieznany lub gdy występuje zmieniony metabolizm.11 Biorąc to pod uwagę, acetylocysteinę należy podawać w każdym przypadku ostrej niewydolności wątroby lub gdy istnieją jakiekolwiek dowody toksycznego działania na wątrobę, w którym podejrzewa się przedawkowanie acetaminofenu.11
Acetylocysteina jest dostępna w postaci doustnej i dożylnej; wybór zależy od scenariusza klinicznego.21 Podanie doustne może być korzystne u pacjentów z przedklinicznym działaniem toksycznym lub uszkodzeniem wątroby, chociaż obecność zmienionego stanu psychicznego i wymiotów może ograniczać jej zastosowanie.22 Schemat dawkowania acetylocysteiny podawanej doustnie to dawka nasycająca 140 mg/kg, a następnie 17 dawek po 70 mg/kg co 4 godziny przez 72 godziny.11 Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni otrzymać leczenie dożylne.22 Zalecana jest ciągła infuzja dożylna w dawce obciążającej 150 mg/kg mc. w 200 mL D5W podawanej w ciągu 60 minut, następnie dawka podtrzymująca 50 mg/kg mc. w ciągu 4 godzin, a następnie druga dawka podtrzymująca 100 mg/kg mc. w 1000 mL D5W podawana w ciągu 16 godzin.11 Jeśli masa ciała pacjenta jest mniejsza niż 40 kg, należy dostosować ilość płynów zgodnie z wytycznymi, aby uniknąć przeciążenia płynami, hiponatremii i drgawek. Jeśli pacjent czuje się dobrze, ale nie odzyskał pełnej sprawności po podaniu zalecanych dawek, leczenie acetylocysteiną można kontynuować, stosując ostatnią dawkę doustną lub ostatnią szybkość wlewu dożylnego. Podawanie acetylocysteiny należy kontynuować dłużej niż przewiduje to protokół, aż stężenie acetaminofenu będzie niewykrywalne, stężenie AST w surowicy znormalizuje się lub znacznie się poprawi i ustąpią wszelkie objawy niewydolności wątroby.13
Z powodu nieprzyjemnego smaku i zapachu, przy podawaniu acetylocysteiny doustnie często występują wymioty.31,32 Działania niepożądane związane z podawaniem acetylocysteiny dożylnie obejmują reakcje anafilaktoidalne, w tym wysypkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, tachykardię i nadciśnienie.31,32 Ponadto, stosując acetylocysteinę dożylnie, farmaceuci muszą być świadomi możliwości popełnienia błędów w podawaniu leków. Skomplikowany schemat, długość terapii i konieczność podawania dawek przez wielu pracowników służby zdrowia w różnych miejscach leczenia znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia błędów.33 W jednym z retrospektywnych badań stwierdzono 33% częstość występowania błędów w stosowaniu acetylocysteiny podawanej dożylnie.33 Najczęstszym rodzajem błędu stwierdzonym w tym badaniu było opóźnienie terapii, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność acetylocysteiny. Innym częstym błędem było niepotrzebne podawanie acetylocysteiny, co prowadziło do niepotrzebnych kosztów. Ważne jest, aby w przypadku przedawkowania acetylocysteiny pracownicy służby zdrowia konsultowali się z ośrodkami zatruć. Mogą one dostarczyć najbardziej aktualnych informacji o dawkowaniu i protokołach w celu zapewnienia prawidłowego podawania acetylocysteiny.
FDA Labeling
W nadziei na zwiększenie bezpieczeństwa i zmniejszenie toksyczności, FDA od dawna aktualizuje swoje zalecenia dotyczące stosowania acetaminofenu. Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku badania wykazały, że acetaminofen był główną przyczyną ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych, a większość przypadków była wynikiem przypadkowego przedawkowania.34 W 1998 roku FDA wydała ostrzeżenie na etykiecie produktów zawierających acetaminofen, w którym nakłaniała pacjentów spożywających więcej niż trzy napoje alkoholowe dziennie do skonsultowania się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku. Z upływem lat i gdy związek między acetaminofenem a toksycznym działaniem na wątrobę stał się jeszcze bardziej oczywisty, FDA zwołała spotkanie, aby podjąć działania w oparciu o te ustalenia. W 2002 r. Komitet Doradczy FDA zalecił umieszczenie ostrzeżenia o toksyczności wątroby na wszystkich produktach zawierających acetaminofen. W 2009 r. opracowano nowe oznakowanie, aby pomóc pacjentom łatwo zidentyfikować, które produkty zawierają acetaminofen, co zmniejszyło możliwość przypadkowego przedawkowania. Później na wszystkich produktach zawierających acetaminofen wydawanych na receptę umieszczono ostrzeżenie w postaci czarnej skrzynki, podkreślające potencjalne ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby, a także wprowadzono ostrzeżenie dotyczące rzadkiej, ale poważnej anafilaksji i innych reakcji nadwrażliwości.34
W sierpniu 2013 roku FDA zaalarmowała konsumentów o rzadkich, ale poważnych i potencjalnie śmiertelnych reakcjach skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i ostra uogólniona krosta rumieniowa (AGEP), związanych ze stosowaniem acetaminofenu.35 Pacjentów należy poinformować o oznakach i objawach reakcji skórnych, takich jak złuszczanie, powstawanie pęcherzy, zaczerwienienie i odwarstwienie skóry, w przypadku których powinni oni zaprzestać dalszego przyjmowania leku i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną.
FDA ogłosiła również, że od stycznia 2014 r. ilość acetaminofenu w produktach łączonych wydawanych na receptę musi być ograniczona do 325 mg na tabletkę lub kapsułkę.36,37 W maju 2011 r. producenci produktów zawierających acetaminofen wydawanych bez recepty dobrowolnie ogłosili, że jedynym dostępnym stężeniem będzie pojedyncza dawka acetaminofenu w płynie dla dzieci (160 mg/5 mL); skoncentrowane krople dla niemowląt nie będą już produkowane.38
Chociaż poczyniono postępy, niektóre rzeczy nadal pozostają do ustalenia. Komitet Doradczy FDA głosował za wieloma zmianami mającymi na celu poprawę bezpieczeństwa i zmniejszenie toksyczności, jednak FDA nie podjęła jeszcze żadnych działań. Na przykład, podczas gdy maksymalna dzienna dawka acetaminofenu została wcześniej ustalona na 4 g/dobę, Komitet Doradczy FDA sugeruje jej obniżenie w celu zmniejszenia liczby przedawkowań.37 Należy zauważyć, że niektórzy producenci zaktualizowali już swoje etykiety, aby odzwierciedlić te zalecenia, chociaż nie jest to jeszcze obowiązkowe. Podejmowane są również wysiłki w celu poprawy oznakowania produktów, poprawy edukacji pacjentów, stworzenia uniwersalnej formuły pediatrycznej, wyeliminowania produktów łączonych zawierających acetaminofen oraz zmniejszenia mocy produktów zawierających acetaminofen dostępnych bez recepty do 325 mg na tabletkę przy maksymalnej dawce jednorazowej 650 mg.37 Chociaż nie osiągnięto ostatecznego konsensusu w żadnej z tych kwestii, świadczeniodawcy powinni edukować swoich pacjentów na temat znaczenia przestrzegania instrukcji na etykietach.
Rola farmaceuty
Farmaceuci są w stanie skutecznie promować bezpieczne stosowanie acetaminofenu. Wielu pacjentów nie jest świadomych maksymalnej dziennej dawki acetaminofenu i potencjalnej toksyczności.39 Ponadto pacjenci mogą nie rozumieć, że acetaminofen jest zawarty w ponad 600 różnych produktach.39 Wszyscy pacjenci otrzymujący receptę na produkt zawierający acetaminofen muszą być poinformowani o tym, jaki jest jego aktywny składnik. Farmaceuci muszą podjąć aktywną rolę w edukowaniu pacjentów, którzy kupują produkty z acetaminofenem dostępne bez recepty. Farmaceuci odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu nadużywania acetaminofenu, gwarantując bezpieczne stosowanie leku poprzez edukację pacjentów i przegląd historii przyjmowania leków przez pacjentów.
Dodatkowo farmaceuci powinni zalecać pacjentom kontakt z krajową infolinią Poison Help Line, jeśli podejrzewają przedawkowanie acetaminofenu. Bezpłatny numer to 1-800-222-1222.40 Dzwoniąc pod ten numer, pacjenci zostaną połączeni z najbliższym regionalnym centrum kontroli zatruć, którego specjaliści są dostępni 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu. Specjaliści ci będą mogli pomóc w ocenie i postępowaniu w przypadku potencjalnego przedawkowania acetaminofenu. Takie działania zminimalizują ryzyko niewłaściwego dawkowania, dublowania terapii i niewłaściwego stosowania leków.
1. Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002;287:337-344.
2. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Prescription and nonprescription analgesic use among the US adult population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:315-326.
3. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Frequent monthly use of selected nonprescription and prescription non-narcotic analgesics among U.S. adults. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14:257-266.
4. Burke A, Smyth EM, Fitzgerald GA. Analgesic-antipyretic agents; pharmacotherapy of gout. In: Brunton LL, Laso JS, Parker K, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006:671-716.
5. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Amino-transferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:87-93.
6. Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al. Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol. 2009;43:342-349.
7. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, et al. 2011 annual report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 29th annual report. Clin Toxicol. 2012;50:911-1164.
8. Schilling A, Corey R, Leonard M, et al. Acetaminophen: stary lek, nowe ostrzeżenia. Cleve Clin J Med. 2010;77:19-27.
9. Nourjah P, Ahmad SR, Karwoski C, et al. Estimates of acetaminophen (paracetamol)-associated overdoses in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:398-405.
10. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005;42:1364-1372.
11. Lee WM, Larson AM, Stravitz T. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Baltimore, MD: American Association for the Study of Liver Diseases; wrzesień 2011. www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AcuteLiverFailureUpdate2011.pdf. Dostęp 15 grudnia 2013 r.
12. Tylenol (acetaminofen) profesjonalna informacja o produkcie. Fort Washington, PA: McNeil Consumer Healthcare; 2010.
13. Hendrickson RG. Acetaminophen. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland M, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011:483-99.
14. Hodgman MJ, Garrard AR. A review of acetaminophen poisoning. Crit Care Clin. 2012;499-516.
15. Larson AM. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007;11:525-548.
16. Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:3-20.
17. Nelson SD. Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by acetaminophen. Semin Liver Dis. 1990;10:267-278.
18. Lee WH. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 1995;333:1118-1127.
19. Fontana RJ. Acute liver failure including acetaminophen overdose. Med Clin North Am. 2008;92:761-794.
20. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics. 2001;108:1020-1024.
21. Dart RC, Erdman AR, Olson KR, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol. 2006;44:1-18.
22. Heard KJ. Acetylocysteine for acetaminophen poisoning. N Engl J Med. 2008;359:285-292.
23. Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Management of paracetamol poisoning. BMJ. 2011;342:d2218.
24. Kuffner EK, Dart RC, Bogdan GM, et al. Effect of maximal daily doses of acetaminophen on the liver of alcoholic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Intern Med. 2001;161:2247-2252.
25. Kuffner EK, Green JL, Bogdan GM, et al. The effect of acetaminophen (four grams a day for three consecutive days) on hepatic tests in alcoholic patients-a multicenter randomized study. BMC Med. 2007;5:13.
26. Rumack BH. Błędne przekonania na temat acetaminofenu. Hepatology. 2004;40:10-15.
27. Christophersen AB, Levin D, Hoegberg LC, et al. Activated charcoal alone or after gastric lavage: a simulated large paracetamol intoxication. Br J Clin Pharmacol. 2002;53;312-317.
28. Sato RL, Wong JJ, Sumida SM, et al. Efficacy of super-activated charcoal administration late (3 hours) after acetaminophen overdose. Am J Emerg Med. 2003;21:189-191.
29. Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, et al. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. 2006;30:1-5.
30. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, et al. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol. 2005;43:61-87.
31. Kozer E, Koren G. Postępowanie w przedawkowaniu paracetamolu: aktualne kontrowersje. Drug Safety. 2001;24:503-512.
32. Sandilands EA, Bateman DN. Adverse reactions associated with acetylcysteine. Clin Toxicol. 2009;47:81-88.
33. Hayes BD, Klein-Schwartz W, Doyon S. Frequency of medication errors with intravenous acetylcysteine for acetaminophen overdose. Ann Pharmacother. 2008;42:766-770.
34. 29-30 czerwca 2009 r: Wspólne spotkanie Komitetu Doradczego ds. Bezpieczeństwa Leków i Zarządzania Ryzykiem z Komitetem Doradczym ds. Leków Anestetycznych i Podtrzymujących Życie oraz Komitetem Doradczym ds. Leków Bez Recepty: Materiał informacyjny FDA. Zaktualizowano 30 lipca 2013 r. www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM164897.pdf. Dostęp 15 grudnia 2013 r.
35. Komunikat FDA w sprawie bezpieczeństwa leków: FDA ostrzega o rzadkich, ale poważnych reakcjach skórnych związanych z lekiem przeciwbólowym/ograniczającym gorączkę – acetaminofenem. August 1, 2013. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm. Dostęp 16 grudnia 2013 r.
36. FDA Drug Safety Communication: Produkty zawierające acetaminofen na receptę mają być ograniczone do 325 mg na jednostkę dawkowania; ostrzeżenie w ramce będzie podkreślać potencjał ciężkiej niewydolności wątroby. 13 stycznia 2011 r. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm. Dostęp 16 grudnia 2013 r.
37. Krenzelok EP. Komentarz: Posiedzenie Komitetu Doradczego ds. Acetaminofenu FDA. Jaka jest przyszłość acetaminofenu w Stanach Zjednoczonych? Perspektywa członka komitetu. Clin Toxicol. 2009;47:784-789.
38. Pappas M, Bryan K. OTC industry announces voluntary transition to one concentration of single-ingredient pediatric liquid acetaminophen medicines. Consumer Health Care Products. May 11, 2011. www.chpa.org/05_04_11_PedAcet.aspx. Dostęp 15 grudnia 2013 r.
39. Hornsby LB, Whitley HP, Hester EK, et al. Survey of patient knowledge related to acetaminophen recognition, dosing, and toxicity. J Am Pharm Assoc. 2010;50:485-489.
40. American Association of Poison Control Centers. www.aapcc.org. Dostęp 25 lutego 2014 r.
.