US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Protonpumpehæmmere (PPI’er) er den mest almindeligt ordinerede klasse af lægemidler på verdensplan. Receptpligtige PPI’er tegner sig sammen med tilgængeligheden af OTC-PPI’er for ca. 13 mia. dollar i globalt salg.1 På grund af deres effektive syreundertrykkende virkninger er PPI’er godkendt til mange indikationer, herunder kortvarig behandling af gastroøsofageal reflukssygdom, erosiv esofagitis, H pylori og duodenale og gastriske sår.2 Langtidsindikationer for PPI’er omfatter ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler-associerede mavesår, hypersekretoriske tilstande og vedligeholdelse af heling af erosiv esophagitis.2 Der findes i øjeblikket seks receptpligtige PPI’er, der varierer i indikation, og fire OTC-PPI-produkter, der er indiceret til kortvarig behandling af halsbrand, der opleves to gange ugentligt. Selv om denne lægemiddelklasse har en relativt gunstig sikkerhedsprofil, har nyere observationsundersøgelser sat spørgsmålstegn ved langtidsbrug af PPI’er.
PPI’er binder sig til protonpumper i maven og blokerer syreproduktionen
PPI’er virker ved irreversibelt at blokere H+/K+ ATPase-enzymet eller den gastriske protonpumpe, som findes i mavens parietalceller og er det sidste trin i syreproduktionen. Bivirkningsprofilen er mild, og de hyppigst rapporterede bivirkninger er hovedpine, mavesmerter, kvalme, diarré, opkastning og flatulens.2 Observationsundersøgelser, der for nylig har givet anledning til overskrifter, har sat spørgsmålstegn ved langtidsbrug af PPI’er og deres potentiale til at forårsage en række alvorlige bivirkninger. Nogle af disse bivirkninger er allerede nævnt i de FDA-godkendte produktoplysninger, såsom Clostridium difficile-associeret diarré (CDAD), øget risiko for osteoporose-relaterede frakturer i hofte, håndled eller rygsøjle, vitamin B12-mangel, hypomagnesiæmi, akut interstitiel nefrit og nedsat trombocytær aktivitet af clopidogrel.2 Yderligere foreslåede advarsler, der er kommet frem for nylig, omfatter demens, kardiovaskulære hændelser og lungebetændelse. Et forhøjet pH-niveau i tarmen er en hypotese om en mekanisme for nogle af disse bivirkninger. Faldende tarmsyreindhold kan potentielt fremme væksten af andre organismer, hvilket kan føre til infektion, som i tilfælde af CDAD og lungebetændelse, eller reducere absorptionen af visse næringsstoffer.3,4 Det foreslås, at vitamin B12-mangel kan spille en rolle i demensrelaterede virkninger, og at calciummangel kan være en årsag til øget risiko for knoglebrud.4 Selv om der er mange lægemiddelinteraktioner med denne lægemiddelklasse, antages det, at hæmning af CYP2C19, specifikt med trombocythæmmende lægemidler som clopidogrel, spiller en rolle i hjerterelaterede hændelser.1
Observationelle undersøgelser og risiko for langtidsvirkninger
Selv om randomiserede, kontrollerede undersøgelser anses for at være den gyldne standard for undersøgelsesdesign og giver en årsag-virkningsrelation, er de ikke altid gennemførlige eller etiske. De udelukker også ofte patienter med komorbiditeter, der ses i klinisk praksis. En observationsundersøgelse er en epidemiologisk undersøgelse, der undersøger årsager, forebyggelse eller behandlinger for et bestemt resultat. Selv om observationsundersøgelser typisk omfatter patienter, der er repræsentative for klinisk praksis, kan de kun fastslå eller foreslå forbindelser til et bestemt resultat. Forvirrende faktorer eller andre årsager til et resultat kan vise sammenhænge, hvor der ikke er nogen.
Den litteratur, der for nylig har givet overskrifter, har fokuseret på brugen af PPI’er og deres forbindelse til demens, nyresygdomme og hjertesygdomme. Der er blevet identificeret styrker og svagheder i den seneste litteratur, og der er kun blevet konkluderet en potentiel sammenhæng mellem PPI’er og disse uønskede hændelser. Nogle af betænkelighederne ved disse undersøgelser omfatter manglende evne til at kontrollere for alle forvirrende faktorer, ingen dosis-respons-sammenhæng, kun selvrapporteret brug af PPI’er og brug af PPI’er i håndkøb. Observationsundersøgelser viser, selv om de er gavnlige, ikke kausalitet, og selv stærke associationer skal undersøges yderligere, før sundhedspersonalet ændrer ordinationspraksis og ændrer instruktionerne til patienterne.
Kliniske anbefalinger til praktiserende læger
FDA har offentliggjort et dokument om lægemiddelsikkerhedsmeddelelse for tre bivirkninger, herunder CDAD, knoglebrud og hypomagnesiæmi.5 De generelle anbefalinger fra FDA omfatter ordination af den laveste PPI-dosis i den korteste behandlingstid, identifikation af personer med højere risiko for at udvikle disse bivirkninger og indberetning af eventuelle bivirkninger til FDA MedWatch. Beers-kriterierne blev opdateret i 2015 for at inkludere PPI’er og den potentielle risiko for CDAD og knoglebrud i den geriatriske befolkning. American Gasteroenterologic Association anbefaler at basere beslutningen om at starte vedligeholdelses-PPI-behandling på patienternes symptomer, livskvalitet og risici i forhold til fordele.6 Opmuntre til livsstilsændringer, der kan reducere eller fjerne behovet for langvarig PPI-brug. På baggrund af den nuværende litteratur er det ikke berettiget at tilføje yderligere advarsler til den nuværende mærkning af OTC-PPI’er. Da medicinske oplysninger er let tilgængelige for patienterne, er det vigtigt at oplyse dem om, at der er behov for yderligere undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem PPI’er og bivirkninger såsom demens, hjertetilfælde og nyresygdomme.
1. Shah NH, et al. Brug af protonpumpehæmmere og risikoen for myokardieinfarkt i den almindelige befolkning. PLoS ONE. 2015;10(6).
2. PPI-produktpakkeomlægninger, diverse.
3. Johnson DA, Oldfield EC. Rapporterede bivirkninger og komplikationer ved langvarig brug af protonpumpehæmmere: Dissecting the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y. Bivirkninger i forbindelse med langtidsbrug af protonpumpehæmmere. June 2016. https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC Opdatering juni 2016.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.