US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Protonenpumpenhemmer (PPIs) sind die weltweit am häufigsten verschriebene Medikamentenklasse. Auf verschreibungspflichtige PPIs und rezeptfreie PPIs entfallen weltweit rund 13 Milliarden US-Dollar Umsatz.1 Aufgrund ihrer wirksamen säuresuppressiven Wirkung sind PPIs für zahlreiche Indikationen zugelassen, darunter die kurzfristige Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit, der erosiven Ösophagitis, von H. pylori sowie von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren.2 Zu den Langzeitindikationen für PPIs gehören nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente-assoziierte Magengeschwüre, hypersekretorische Zustände und die Aufrechterhaltung der Heilung einer erosiven Ösophagitis.2 Derzeit gibt es sechs verschreibungspflichtige PPIs mit unterschiedlichen Indikationen und vier rezeptfreie PPI-Produkte, die für die kurzfristige Behandlung von zweimal wöchentlich auftretendem Sodbrennen angezeigt sind. Während diese Medikamentenklasse ein relativ günstiges Sicherheitsprofil aufweist, haben neuere Beobachtungsstudien die Langzeitanwendung von PPIs in Frage gestellt.
PPIs binden an Protonenpumpen im Magen und blockieren die Säureproduktion
PPIs wirken durch irreversible Blockierung des Enzyms H+/K+ ATPase oder der Protonenpumpe des Magens, die sich in den Parietalzellen des Magens befindet und den letzten Schritt der Säureproduktion darstellt. Das Nebenwirkungsprofil ist mild, und die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Blähungen.2 Beobachtungsstudien, die in letzter Zeit für Schlagzeilen gesorgt haben, stellen die Langzeitanwendung von PPIs und ihr Potenzial, eine Reihe schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu verursachen, in Frage. Einige dieser unerwünschten Ereignisse sind bereits in den FDA-zugelassenen Produktinformationen vermerkt, z. B. Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD), erhöhtes Risiko für osteoporosebedingte Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule, Vitamin-B12-Mangel, Hypomagnesiämie, akute interstitielle Nephritis und verminderte Thrombozytenaggregationshemmung bei Clopidogrel.2 Weitere vorgeschlagene Warnhinweise, die in letzter Zeit bekannt wurden, betreffen Demenz, kardiovaskuläre Ereignisse und Lungenentzündung. Ein erhöhter pH-Wert im Darm ist ein vermuteter Mechanismus für einige dieser unerwünschten Ereignisse. Ein verringerter Säuregehalt des Darms könnte möglicherweise das Wachstum anderer Organismen begünstigen, was zu Infektionen führen könnte, wie im Fall von CDAD und Lungenentzündung, oder die Aufnahme bestimmter Nährstoffe verringern.3,4 Es wird vermutet, dass ein Vitamin-B12-Mangel eine Rolle bei den mit Demenz zusammenhängenden Auswirkungen spielen könnte, und Kalziummangel könnte eine Ursache für ein erhöhtes Knochenbruchrisiko sein.4 Es gibt zwar viele Wechselwirkungen mit dieser Medikamentenklasse, aber es wird angenommen, dass die Hemmung von CYP2C19, insbesondere mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Clopidogrel, eine Rolle bei kardial bedingten Ereignissen spielt.1
Beobachtungsstudien und das Risiko von Langzeiteffekten
Randomisierte, kontrollierte Studien gelten zwar als der Goldstandard unter den Studiendesigns und liefern eine Ursache-Wirkungs-Beziehung, sind aber nicht immer durchführbar oder ethisch vertretbar. Außerdem schließen sie häufig Patienten mit Komorbiditäten aus, die in der klinischen Praxis auftreten. Bei einer Beobachtungsstudie handelt es sich um eine epidemiologische Studie, in der die Ursachen, Vorbeugungsmaßnahmen oder Behandlungen für ein bestimmtes Ergebnis untersucht werden. Obwohl Beobachtungsstudien in der Regel Patienten einschließen, die für die klinische Praxis repräsentativ sind, können sie nur Assoziationen zu einem bestimmten Ergebnis herstellen oder nahelegen. Störende Faktoren oder andere Ursachen für ein Ergebnis können Korrelationen aufzeigen, wo keine sind.
Die Literatur, die in letzter Zeit für Schlagzeilen sorgte, konzentrierte sich auf die Einnahme von PPIs und deren Zusammenhang mit Demenz, Nieren- und Herzkrankheiten. In der jüngsten Literatur wurden Stärken und Schwächen festgestellt, und es wurde lediglich ein möglicher Zusammenhang zwischen PPIs und diesen unerwünschten Ereignissen festgestellt. Zu den Bedenken gegenüber diesen Studien gehört, dass nicht alle Störfaktoren kontrolliert werden konnten, dass keine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt wurde, dass nur Selbstauskünfte über die Einnahme von PPI vorliegen und dass rezeptfreie PPI verwendet werden. Beobachtungsstudien sind zwar nützlich, zeigen aber keine Kausalität, und selbst starke Assoziationen müssen weiter untersucht werden, bevor medizinisches Fachpersonal die Verschreibungspraxis und die Anweisungen für die Patienten ändert.
Klinische Empfehlungen für Ärzte
Die FDA hat ein Dokument zur Arzneimittelsicherheit für drei unerwünschte Ereignisse veröffentlicht, darunter CDAD, Knochenbrüche und Hypomagnesiämie.5 Zu den allgemeinen Empfehlungen der FDA gehören die Verschreibung der niedrigsten PPI-Dosis für die kürzeste Therapiedauer, die Identifizierung von Personen mit einem höheren Risiko für die Entwicklung dieser unerwünschten Ereignisse und die Meldung aller unerwünschten Ereignisse an FDA MedWatch. Die Beers-Kriterien wurden 2015 aktualisiert, um PPI und das potenzielle Risiko von CDAD und Knochenbrüchen in der geriatrischen Bevölkerung einzubeziehen. Die American Gasteroenterologic Association empfiehlt, die Entscheidung über den Beginn einer PPI-Erhaltungstherapie von den Symptomen der Patienten, ihrer Lebensqualität und den Risiken im Vergleich zum Nutzen abhängig zu machen.6 Fördern Sie Änderungen des Lebensstils, die die Notwendigkeit einer langfristigen PPI-Therapie verringern oder beseitigen können. Auf der Grundlage der aktuellen Literatur sind zusätzliche Warnhinweise in der aktuellen Kennzeichnung für rezeptfreie PPI nicht gerechtfertigt. Da medizinische Informationen für die Patienten leicht zugänglich sind, ist es wichtig, sie darüber aufzuklären, dass weitere Studien erforderlich sind, um den Zusammenhang zwischen PPIs und unerwünschten Wirkungen wie Demenz, kardialen Ereignissen und Nierenerkrankungen zu untersuchen.
1. Shah NH, et al. Protonenpumpeninhibitor-Nutzung und das Risiko eines Myokardinfarkts in der Allgemeinbevölkerung. PLoS ONE. 2015;10(6).
2. PPI product package inserts, various.
3. Johnson DA, Oldfield EC. Reported side effects and complications of long-term proton pump inhibitor use: dissecting the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y. Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Protonenpumpeninhibitoren. June 2016. https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC Update June 2016.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.