US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Protonpompremmers (PPI’s) zijn wereldwijd de meest voorgeschreven klasse van geneesmiddelen. Receptplichtige PPI’s zijn, samen met de beschikbaarheid van OTC PPI’s, goed voor ongeveer $13 miljard aan wereldwijde verkoop.1 Vanwege hun effectieve zuuronderdrukkende werking zijn PPI’s goedgekeurd voor tal van indicaties, waaronder kortetermijnmanagement van gastro-oesofageale refluxziekte, erosieve oesofagitis, H pylori, en duodenale en maagzweren.2 Langetermijnindicaties voor PPI’s zijn onder meer met niet-steroïdale ontstekingsremmers geassocieerde maagzweren, hypersecretoire aandoeningen en behoud van genezing van erosieve oesofagitis.2 Er zijn momenteel zes receptplichtige PPI’s met verschillende indicaties en vier vrij verkrijgbare PPI-producten die zijn geïndiceerd voor de kortetermijnbehandeling van brandend maagzuur dat tweemaal per week optreedt. Hoewel deze klasse van geneesmiddelen een relatief gunstig veiligheidsprofiel heeft, hebben recente observationele studies het gebruik van PPI’s op lange termijn in twijfel getrokken.
PPI’s binden zich aan protonpompen in de maag en blokkeren de zuurproductie
PPI’s werken door onomkeerbare blokkering van het H+/K+ ATPase enzym of de maagprotonpomp, die zich in de pariëtale cellen van de maag bevindt en de laatste stap is van de zuurproductie. Het bijwerkingenprofiel is mild, en de meest voorkomende bijwerkingen die worden gemeld zijn hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, diarree, braken en flatulentie.2 In waarnemingsstudies die onlangs in het nieuws zijn gekomen, worden vraagtekens geplaatst bij het langdurig gebruik van PPI’s en bij het feit dat zij een verscheidenheid aan ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken. Sommige van deze bijwerkingen zijn al vermeld in de door de FDA goedgekeurde productinformatie, zoals Clostridium difficile-geassocieerde diarree (CDAD); verhoogd risico op aan osteoporose gerelateerde fracturen van de heup, pols of wervelkolom; vitamine B12-deficiëntie; hypomagnesemie; acute interstitiële nefritis; en verminderde antiplateletwerking van clopidogrel.2 Aanvullende voorgestelde waarschuwingen die recentelijk aan het licht zijn gekomen, zijn onder meer dementie, cardiovasculaire voorvallen en longontsteking. Een verhoogde pH-waarde van het darmkanaal is één van de veronderstelde mechanismen voor sommige van deze bijwerkingen. Een verlaging van de zuurgraad van de darmen zou de groei van andere organismen kunnen bevorderen, wat tot infecties zou kunnen leiden, zoals in het geval van CDAD en longontsteking, of de absorptie van bepaalde voedingsstoffen kunnen verminderen.3,4 Er wordt verondersteld dat een tekort aan vitamine B12 een rol kan spelen bij dementiegerelateerde effecten, en een tekort aan calcium zou een oorzaak kunnen zijn van een verhoogd risico op botbreuken.4 Hoewel er veel interacties zijn met deze klasse geneesmiddelen, wordt verondersteld dat remming van CYP2C19, in het bijzonder met bloedplaatjesremmers zoals clopidogrel, een rol speelt bij cardiale voorvallen.1
Observatiestudies en risico van langetermijneffecten
Gerandomiseerde, gecontroleerde studies worden beschouwd als de gouden standaard studieopzet en leveren een oorzaak-en-gevolgrelatie op, maar ze zijn niet altijd haalbaar of ethisch verantwoord. Ook sluiten zij vaak patiënten uit met comorbiditeiten die in de klinische praktijk voorkomen. Een observationele studie is een epidemiologische studie die de oorzaken, preventies of behandelingen voor een specifieke uitkomst onderzoekt. Hoewel observationele studies doorgaans patiënten omvatten die representatief zijn voor de klinische praktijk, kunnen zij alleen verbanden met een specifiek resultaat vaststellen of suggereren. Verstorende factoren of andere oorzaken voor een uitkomst kunnen correlaties aantonen waar die er niet zijn.
De literatuur die onlangs het nieuws haalde, richtte zich op het gebruik van PPI’s en hun verband met dementie, nieraandoeningen en hartaandoeningen. In de recente literatuur zijn sterke en zwakke punten geïdentificeerd, en alleen een potentieel verband tussen PPI’s en deze ongewenste voorvallen is geconcludeerd. Een aantal van de punten van zorg met betrekking tot deze studies zijn het onvermogen om te controleren voor alle verstorende factoren, geen dosis-responsrelatie, alleen zelfgerapporteerd PPI-gebruik, en het gebruik van OTC PPI’s. Hoewel observationele studies gunstig zijn, tonen ze geen causaliteit aan, en zelfs sterke associaties moeten verder worden onderzocht voordat beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg het voorschrijfgedrag veranderen en de instructies aan patiënten wijzigen.
Klinische aanbevelingen voor beroepsbeoefenaars
De FDA heeft een Drug Safety Communication-document gepubliceerd voor drie bijwerkingen, waaronder CDAD, botbreuken en hypomagnesemie.5 Algemene aanbevelingen van de FDA zijn onder meer het voorschrijven van de laagste PPI-dosis voor de kortste duur van de therapie, het identificeren van personen met een hoger risico op het ontwikkelen van deze bijwerkingen, en het melden van bijwerkingen aan FDA MedWatch. De Beers-criteria zijn in 2015 bijgewerkt en omvatten PPI’s en het potentiële risico van CDAD en botbreuken bij de geriatrische populatie. De American Gasteroenterologic Association beveelt aan om de beslissing om een onderhoudsbehandeling met PPI’s te starten te baseren op de symptomen van de patiënt, de kwaliteit van leven en de risico’s versus voordelen.6 Stimuleer aanpassingen van de levensstijl die de noodzaak van langdurig PPI-gebruik kunnen verminderen of elimineren. Op grond van de huidige literatuur zijn aanvullende waarschuwingen op het huidige OTC-etiket van PPI’s niet gerechtvaardigd. Nu patiënten gemakkelijk toegang hebben tot medische informatie, is het belangrijk hen erop te wijzen dat er meer onderzoek nodig is naar het verband tussen PPI’s en bijwerkingen zoals dementie, hartproblemen en nierziekten.
1. Shah NH, et al. Proton pump inhibitor use and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS ONE. 2015;10(6).
2. PPI product package inserts, various.
3. Johnson DA, Oldfield EC. Reported side effects and complications of long-term proton pump inhibitor use: dissecting the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y. Bijwerkingen geassocieerd met langdurig gebruik van protonpompremmers. Juni 2016. https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC Update juni 2016.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.
.