US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Protonipumpun estäjät (PPI) ovat maailmanlaajuisesti eniten määrätty lääkeryhmä. Reseptillä saatavien PPI-valmisteiden sekä ilman reseptiä myytävien PPI-valmisteiden maailmanlaajuinen myynti on noin 13 miljardia dollaria.1 Tehokkaiden happoja vähentävien vaikutustensa vuoksi PPI-valmisteet on hyväksytty lukuisiin käyttöaiheisiin, mukaan lukien gastroesofageaalisen refluksitaudin, erosiivisen esofagiitin, H pylori -bakteerin sekä pohjukaissuoli- ja mahahaavojen lyhytaikainen hoito.2 PPI-valmisteiden pitkäaikaisia käyttöaiheita ovat muun muassa ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat mahahaavat, hypersekretoriset tilat ja paranevan erosiivisen esofagiitin ylläpito.2 Tällä hetkellä on olemassa kuusi reseptilääkepohjaista PPI-valmistetta, joiden käyttöaiheet vaihtelevat, ja neljä reseptivapaasti myytävää PPI-valmistetta, jotka on tarkoitettu kaksi kertaa viikossa ilmenevän närästyksen lyhytaikaiseen hoitoon. Vaikka tämän lääkeryhmän turvallisuusprofiili on suhteellisen suotuisa, viimeaikaiset havainnointitutkimukset ovat kyseenalaistaneet PPI:iden pitkäaikaiskäytön.
PPI:t sitoutuvat mahalaukun protonipumppuihin estäen hapontuotannon
PPI:t toimivat estämällä irreversiibelisti H+/K+-ATPaasi-entsyymiä eli mahalaukun protonipumppua, jota löytyy mahalaukun parietaalisoluista, ja se on haponvalmistuksen viimeinen vaihe. Haittavaikutusprofiili on lievä, ja yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky, vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ilmavaivat.2 Viime aikoina otsikoihin nousseet havainnointitutkimukset ovat kyseenalaistaneet PPI-lääkkeiden pitkäaikaiskäytön ja niiden potentiaalin aiheuttaa erilaisia vakavia haittavaikutuksia. Jotkin näistä haittavaikutuksista on jo mainittu FDA:n hyväksymissä valmisteyhteenvedoissa, kuten Clostridium difficileen liittyvä ripuli (CDAD), osteoporoosiin liittyvien lonkka-, ranne- tai selkärangan murtumien lisääntynyt riski, B12-vitamiinin puutos, hypomagnesemia, akuutti interstitiaalinen nefriitti ja klopidogreelin verihiutaleiden muodostumista estävän vaikutuksen heikkeneminen.2 Viime aikoina on ehdotettu varoituksia, jotka koskevat muun muassa seuraavia aiheita: dementia, sydän- ja verisuonitapahtumat ja keuhkokuume. Suoliston pH-tason nousu on yksi hypoteettinen mekanismi joillekin näistä haittavaikutuksista. Suoliston happamuuden väheneminen voisi mahdollisesti edistää muiden organismien kasvua, mikä johtaisi infektioihin, kuten CDAD:n ja keuhkokuumeen tapauksessa, tai heikentää tiettyjen ravintoaineiden imeytymistä.3,4 On ehdotettu, että B12-vitamiinin puutoksella voi olla merkitystä dementiaan liittyvissä vaikutuksissa, ja kalsiumin puute voi olla syynä lisääntyneeseen luunmurtumariskiin.4 Vaikka tähän lääkeryhmään liittyy monia lääkeaineinteraktioita, CYP2C19:n inhibitiolla, erityisesti verihiutaleiden estolääkkeiden, kuten klopidogreelin, kanssa, on oletettu olevan merkitystä sydämeen liittyvissä tapahtumissa.1
Havainnointitutkimukset ja pitkäaikaisvaikutusten riski
Vaikka satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia pidetään kultaisena standarditutkimusasetelmana, ja niiden avulla pystytään osoittamaan syy-seuraus-suhde, ne eivät kuitenkaan ole aina toteuttamiskelpoisia tai eettisiä. Niiden ulkopuolelle jäävät usein myös potilaat, joilla on kliinisessä käytännössä esiintyviä liitännäissairauksia. Havainnointitutkimus on epidemiologinen tutkimus, jossa tutkitaan tietyn lopputuloksen syitä, ehkäisyä tai hoitoja. Vaikka havainnointitutkimuksissa on yleensä mukana kliinistä käytäntöä edustavia potilaita, niissä voidaan vain todeta tai ehdottaa yhteyksiä tiettyyn lopputulokseen. Sekoittavat tekijät tai muut lopputuloksen syyt voivat osoittaa korrelaatioita, vaikka niitä ei ole.
Viime aikoina uutisotsikoihin noussut kirjallisuus on keskittynyt PPI-valmisteiden käyttöön ja niiden yhteyteen dementian, munuaissairauksien ja sydänsairauksien kanssa. Viimeaikaisessa kirjallisuudessa on havaittu vahvuuksia ja heikkouksia, ja vain mahdollinen yhteys PPI:iden ja näiden haittatapahtumien välillä on todettu. Joitakin näihin tutkimuksiin liittyviä huolenaiheita ovat muun muassa kyvyttömyys kontrolloida kaikkia sekoittavia tekijöitä, annos-vastesuhteen puuttuminen, vain itse raportoitu PPI-valmisteiden käyttö ja reseptivapaiden PPI-valmisteiden käyttö. Vaikka havainnointitutkimukset ovat hyödyllisiä, ne eivät osoita kausaalisuutta, ja vahvatkin yhteydet on tutkittava tarkemmin ennen kuin terveydenhuollon ammattilaiset muuttavat lääkkeiden määräämiskäytäntöjä ja muuttavat potilaille annettavia ohjeita.
Kliiniset suositukset lääkäreille
FDA on julkaissut lääketurvallisuustiedonantoa koskevan asiakirjan, joka koskee kolmea haittatapahtumaa, joihin kuuluvat CDAD-tauti, luunmurtumat ja hypomagnesemia.5 FDA:n yleisiin suosituksiin kuuluu pienimmän PPI-annoksen määrääminen hoidon lyhimmän keston ajaksi, niiden henkilöiden tunnistaminen, joilla on suurempi riski sairastua näihin haittatapahtumiin, ja kaikista haittatapahtumista ilmoittaminen FDA MedWatchille. Beersin kriteerit päivitettiin vuonna 2015 sisällyttämällä niihin PPI-valmisteet ja mahdollinen CDAD:n ja luunmurtumien riski vanhusväestössä. American Gasteroenterologic Association suosittelee, että päätös ylläpitävän PPI-hoidon aloittamisesta tehdään potilaiden oireiden, elämänlaadun ja riskien ja hyötyjen välisen suhteen perusteella.6 Kannustetaan elämäntapamuutoksiin, jotka voivat vähentää PPI:n pitkäaikaisen käytön tarvetta tai poistaa sen kokonaan. Nykyisen kirjallisuuden perusteella ei ole perusteltua lisätä varoituksia nykyisiin reseptivapaiden PPI-lääkkeiden merkintöihin. Koska lääketieteelliset tiedot ovat helposti potilaiden saatavilla, on tärkeää valistaa heitä siitä, että PPI-lääkkeiden ja haittavaikutusten, kuten dementian, sydäntapahtumien ja munuaissairauksien, välisen yhteyden tutkimiseksi tarvitaan lisätutkimuksia.
1. Shah NH, et al. Protonipumpun estäjien käyttö ja sydäninfarktin riski väestössä. PLoS ONE. 2015;10(6).
2. PPI-tuotteiden pakkausselosteet, erilaisia.
3. Johnson DA, Oldfield EC. Pitkäaikaisen protonipumpun estäjien käytön raportoidut haittavaikutukset ja komplikaatiot: näytön purkaminen. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y. Protonipumpun estäjien pitkäaikaiseen käyttöön liittyvät haittavaikutukset. Kesäkuu 2016. https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC Päivitys kesäkuu 2016.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.
.