US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono la classe di farmaci più prescritta a livello mondiale. I PPI su prescrizione, insieme alla disponibilità di PPI da banco, rappresentano circa 13 miliardi di dollari di vendite globali.1 Grazie ai loro efficaci effetti di soppressione degli acidi, i PPI sono approvati per numerose indicazioni, tra cui la gestione a breve termine della malattia da reflusso gastroesofageo, dell’esofagite erosiva, dell’H pylori e delle ulcere duodenali e gastriche.2 Le indicazioni a lungo termine per i PPI includono ulcere gastriche associate a farmaci antinfiammatori non steroidei, condizioni di ipersecrezione e mantenimento dell’esofagite erosiva in via di guarigione.2 Attualmente esistono sei PPI su prescrizione che variano per indicazione e quattro prodotti PPI da banco indicati per la gestione a breve termine della pirosi sperimentata due volte alla settimana. Mentre questa classe di farmaci ha un profilo di sicurezza relativamente favorevole, recenti studi osservazionali hanno messo in discussione l’uso a lungo termine degli IPP.
Gli IPP si legano alle pompe protoniche nello stomaco, bloccando la produzione di acido
Gli IPP funzionano bloccando irreversibilmente l’enzima H+/K+ ATPase o la pompa protonica gastrica, che si trova nelle cellule parietali dello stomaco ed è la fase finale della produzione di acido. Il profilo degli effetti collaterali è lieve, e le reazioni avverse più comuni riportate sono mal di testa, dolore addominale, nausea, diarrea, vomito e flatulenza.2 Studi osservazionali che recentemente hanno fatto notizia hanno messo in discussione l’uso a lungo termine dei PPI e il loro potenziale di causare una varietà di gravi eventi avversi. Alcuni di questi eventi avversi sono già noti nelle informazioni sul prodotto approvate dalla FDA, come la diarrea associata al Clostridium difficile (CDAD); aumento del rischio di fratture legate all’osteoporosi dell’anca, del polso o della colonna vertebrale; carenza di vitamina B12; ipomagnesiemia; nefrite interstiziale acuta; e diminuzione dell’attività antipiastrinica del clopidogrel.2 Ulteriori avvertenze proposte che sono venute alla luce recentemente includono demenza, eventi cardiovascolari e polmonite. Un aumento del livello di pH intestinale è un meccanismo ipotizzato per alcuni di questi eventi avversi. La diminuzione dell’acidità intestinale potrebbe potenzialmente incoraggiare la crescita di altri organismi, portando a infezioni, come nel caso di CDAD e polmonite, o ridurre l’assorbimento di alcuni nutrienti.3,4 È stato proposto che la carenza di vitamina B12 possa giocare un ruolo negli effetti legati alla demenza, e la carenza di calcio potrebbe essere una causa di un aumento del rischio di fratture ossee.4 Mentre ci sono molte interazioni farmacologiche con questa classe di farmaci, l’inibizione del CYP2C19, in particolare con i farmaci antipiastrinici come il clopidogrel, si ipotizza che abbia un ruolo negli eventi cardiaci.1
Studi osservazionali e rischio di effetti a lungo termine
Mentre gli studi randomizzati e controllati sono considerati il disegno di studio gold standard e forniscono una relazione causa-effetto, non sono sempre fattibili o etici. Inoltre, spesso escludono i pazienti con comorbidità che si riscontrano nella pratica clinica. Uno studio osservazionale è uno studio epidemiologico che esamina le cause, le prevenzioni o i trattamenti per un risultato specifico. Anche se gli studi osservazionali includono tipicamente pazienti rappresentativi della pratica clinica, possono solo stabilire o suggerire associazioni con un risultato specifico. Fattori confondenti o altre cause per un risultato possono mostrare correlazioni dove non ce ne sono.
La letteratura che recentemente ha fatto notizia si è concentrata sull’uso dei PPI e il loro legame con la demenza, le malattie renali e le malattie cardiache. Punti di forza e di debolezza sono stati identificati nella letteratura recente, e solo una potenziale associazione tra PPI e questi eventi avversi è stata conclusa. Alcune delle preoccupazioni con questi studi includono l’incapacità di controllare tutti i fattori di confondimento, nessuna relazione dose-risposta notata, solo l’uso di PPI auto-riferito, e l’uso di PPI OTC. Gli studi osservazionali, sebbene vantaggiosi, non dimostrano la causalità, e anche le forti associazioni devono essere ulteriormente investigate prima che gli operatori sanitari cambino le pratiche di prescrizione e alterino le istruzioni ai pazienti.
Raccomandazioni cliniche per i medici
La FDA ha pubblicato un documento di comunicazione sulla sicurezza dei farmaci per tre eventi avversi tra cui CDAD, fratture ossee e ipomagnesemia.5 Le raccomandazioni generali della FDA includono la prescrizione della dose più bassa di PPI per la più breve durata della terapia, l’identificazione dei soggetti a più alto rischio di sviluppare questi eventi avversi e la segnalazione di qualsiasi evento avverso a FDA MedWatch. I criteri di Beers sono stati aggiornati nel 2015 per includere i PPI e il potenziale rischio di CDAD e fratture ossee nella popolazione geriatrica. L’American Gasteroenterologic Association raccomanda di basare la decisione di iniziare una terapia di mantenimento con PPI sui sintomi dei pazienti, sulla qualità della vita e sui rischi rispetto ai benefici.6 Incoraggiare le modifiche dello stile di vita che possono ridurre o eliminare la necessità dell’uso di PPI a lungo termine. Sulla base della letteratura attuale, non sono giustificate ulteriori avvertenze sull’attuale etichettatura degli IPP da banco. Poiché le informazioni mediche sono facilmente disponibili per i pazienti, è importante informarli che sono necessari ulteriori studi per esaminare il legame tra PPI ed effetti avversi come demenza, eventi cardiaci e malattie renali.
1. Shah NH, et al. Uso di inibitori della pompa protonica e il rischio di infarto miocardico nella popolazione generale. PLoS ONE. 2015;10(6).
2. Inserti dei prodotti PPI, vari.
3. Johnson DA, Oldfield EC. Effetti collaterali segnalati e complicazioni dell’uso a lungo termine di inibitori della pompa protonica: sezionare le prove. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y. Effetti avversi associati all’uso a lungo termine di inibitori della pompa protonica. Giugno 2016. https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC Aggiornamento giugno 2016.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.
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