Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune con un ampio spettro di presentazioni e manifestazioni cliniche che può colpire praticamente qualsiasi organo o tessuto del corpo. La malattia ha un decorso incostante e calante e comporta una significativa morbilità e mortalità per alcune delle sue complicazioni. Una caratteristica chiave del LES è la presenza di risposte immunitarie aberranti, in particolare contro gli antigeni nucleari endogeni, che portano alla formazione di anticorpi contro gli autocomponenti (autoanticorpi). Insieme a una clearance inadeguata, il deposito nei tessuti di immunocomplessi formati tra autoanticorpi e autoantigeni può causare un’infiammazione locale e un successivo danno tissutale/organico. Questo capitolo fornisce una panoramica schematica dei fattori coinvolti nella patogenesi del LES, compresa l’interazione tra fattori genetici, epigenetici, ormonali, ambientali e immunologici che modulano in modo anomalo l’espressione dei mediatori solubili e le risposte immunitarie innate e adattative nella malattia.