US Pharm. 2017;42(10):13-14.
Proton Pump inhibitors（PPI）は、世界で最も広く処方されている薬物クラスである。 処方されるPPIは、利用可能なOTC PPIとともに、世界の売上高で約130億ドルを占めています1 有効な酸抑制効果により、PPIは胃食道逆流症、びらん性食道炎、Hピロリ、十二指腸および胃潰瘍の短期管理など、数多くの適応で承認を受けています2。 PPIの長期的な適応には、非ステロイド性抗炎症薬関連胃潰瘍、分泌過多の状態、びらん性食道炎の治癒の維持が含まれる。2 現在、適応症が異なる6種類の処方用PPIと、週2回の胸焼けの短期管理に適応のある4種類のOTC PPI製品が存在する。
PPIは胃のプロトンポンプに結合し、酸の生産を阻害する
PPIは、H+/K+ ATPase酵素または胃のプロトンポンプを不可逆的に阻害することにより作用します。 副作用は軽度で、頭痛、腹痛、吐き気、下痢、嘔吐、鼓腸などが主な副作用として報告されています2。最近話題になった観察研究では、PPIの長期使用とその様々な重篤な有害事象を引き起こす可能性について疑問視されています。 これらの有害事象の中には、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢（CDAD）、骨粗鬆症に関連する股関節、手首、脊椎の骨折のリスク増加、ビタミンB12欠乏症、低マグネシウム血症、急性間質性腎炎、クロピドグレルの抗血小板活性低下など、既にFDAの製品情報にも記載されているものがあります2。 腸内pHの上昇は、これらの有害事象のメカニズムとして考えられていることの一つです。 また、ビタミンB12の欠乏が認知症に関与している可能性や、カルシウムの欠乏が骨折のリスクを高める原因となっている可能性も指摘されています4。 このクラスの薬剤には多くの薬物相互作用がありますが、特にクロピドグレルなどの抗血小板薬によるCYP2C19の阻害は、心臓関連のイベントに関与しているという仮説があります1
観察研究と長期的影響のリスク
無作為化比較試験はゴールドスタンダードと考えられる研究デザインで因果関係を明らかにしますが、常に実行可能で倫理的に問題があるわけでもありません。 また，臨床で見られる併存疾患を持つ患者を除外することも多い。 観察研究は、特定の結果に対する原因、予防、または治療を調べる疫学研究である。 観察研究では通常、臨床現場を代表する患者を対象とするが、特定の転帰との関連を立証または示唆するのみである。 ある結果に対する交絡因子や他の原因が、相関がないところに相関を示すことがある。
最近話題になった文献では、PPIの使用と認知症、腎臓病、心疾患との関連に焦点が当てられています。 最近の文献では長所と短所が指摘されており、PPIとこれらの有害事象との関連は潜在的なものであるとしか結論づけられていない。 これらの研究の懸念点としては、すべての交絡因子をコントロールできないこと、用量反応関係が認められないこと、自己申告によるPPI使用のみであること、OTC PPIの使用などがあります。 観察研究は有益ではあるが、因果関係を示すものではなく、医療従事者が処方方法を変更し、患者への指示を変更する前に、強い関連性をさらに調査する必要がある。
医師に対する臨床上の勧告
FDAはCDAD、骨折、低マグネシウム血症を含む3つの有害事象についてDrug Safety Communication文書を発表した5。 FDAからの一般的な推奨事項としては、最短の治療期間に最低量のPPIを処方すること、これらの有害事象の発症リスクが高い人を特定すること、有害事象があればFDA MedWatchに報告することが挙げられています。 Beers Criteriaは2015年に更新され、PPIと、老年人口におけるCDADおよび骨折の潜在的なリスクが含まれるようになりました。 米国消化器病学会は、患者の症状、QOL、リスクとベネフィットの比較に基づいてPPI維持療法の開始を決定することを推奨しています6 長期的なPPI使用の必要性を低減または排除できるようなライフスタイルの改善を奨励します。 現在の文献に基づくと、現在の一般用医薬品PPIのラベルに追加の警告をする必要はない。 医療情報が容易に入手できるようになった現在、PPIと認知症、心筋梗塞、腎臓病などの副作用との関連についてさらなる研究が必要であることを患者に啓蒙することが重要である
1.PPIを服用することにより、認知症、心筋梗塞、腎臓病などの副作用を引き起こす可能性がある。 Shah NH, et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population.一般集団におけるプロトンポンプ阻害薬の使用と心筋梗塞のリスク。 PLoS ONE. 2015;10(6).
2. PPI製品添付文書、各種.
3. Johnson DA, Oldfield EC. プロトンポンプ阻害薬の長期使用で報告された副作用と合併症：エビデンスを解剖する。 Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(5):458-464.
4. Kerner DK, Wu Y.（カーナー・ディーケー、ウー・ワイ）. プロトンポンプ阻害薬の長期使用に伴う有害事象。 2016年6月号 https://spahp.creighton.edu/sites/spahp.creighton.edu/files/LTC2016年6月アップデート.pdf.
5. FDA Drug Safety Communications. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm.
6. American Gastroenterological Association. www.gastro.org.