US Pharm. 2014;39(3):HS2-HS8.
ABSTRACT: A toxicidade da acetaminofena é uma das causas mais comuns de envenenamento intencional e não intencional nos Estados Unidos da América. Tornou-se a causa mais comum de insuficiência hepática aguda e a segunda causa mais prevalente de insuficiência hepática que requer transplante. O acetaminofeno é frequentemente recomendado por médicos e altamente utilizado por pacientes tanto em produtos com receita médica como em produtos OTC para uma variedade de condições. A FDA há muito vem atualizando suas recomendações sobre o uso de acetaminofen para ajudar a melhorar a segurança dos pacientes. Este artigo revisa a etiologia, sinais e sintomas da toxicidade do acetaminofeno e o papel do farmacêutico na prevenção do mau uso do acetaminofeno.
Acetaminofeno é freqüentemente recomendado por médicos e altamente utilizado por pacientes tanto em produtos de prescrição médica quanto em produtos OTC para uma variedade de condições, tornando-o sem dúvida um dos medicamentos mais comuns encontrados pelos farmacêuticos.1-3 Nos Estados Unidos, 40% da população adulta relatou usar acetaminofeno OTC mensalmente, e 23% da população adulta relatou usar acetaminofeno OTC ou acetaminofen semanalmente.1,2
Acetaminofeno (paracetamol ou APAP) tem propriedades analgésicas e antipiréticas semelhantes às da aspirina, mas propriedades antiinflamatórias mínimas.4 É indicado para dor ou febre leve a moderada, e não está associado com desconforto estomacal ou sangramento nas doses recomendadas. Quando usado adequadamente, tem um perfil de segurança e eficácia muito bem estabelecido.5 No entanto, a hepatotoxicidade é uma consequência comum do consumo excessivo, que pode resultar em uma série de problemas, incluindo anormalidades na função hepática, insuficiência hepática aguda e até mesmo morte.6
A toxicidade do acetaminofeno é uma das causas mais comuns de envenenamento intencional e não intencional nos EUA. De fato, tem havido um aumento constante na incidência de toxicidade relacionada ao acetaminofeno na última década.7,8 Isto provavelmente é atribuído à disponibilidade generalizada do acetaminofeno como um único ingrediente e em combinação com outros medicamentos OTC e medicamentos prescritos em várias concentrações e formulações. As overdoses associadas ao acetaminofen são responsáveis por aproximadamente 56.000 visitas ao departamento de emergência, 26.000 hospitalizações e mais de 450 mortes anuais.9 A toxicidade hepática induzida pelo acetaminofen tornou-se a causa mais comum de insuficiência hepática aguda e a segunda causa mais comum de insuficiência hepática que requer transplante.10,11 Portanto, é imperativo que os farmacêuticos reconheçam sinais e sintomas de overdose e toxicidade, e aconselhem seus pacientes sobre dosagem e uso adequados.
Farmacocinética
Ingestão de componentes, o acetaminofeno é rapidamente absorvido do trato gastrointestinal (GI) e rapidamente distribuído por todo o corpo. O pico de concentração plasmática é atingido em 30 a 60 minutos4; os alimentos podem retardar o tempo até o pico de concentração, mas a extensão da absorção não é afetada.12 Com overdoses, o pico de concentração plasmática é geralmente atingido em 4 horas.13 A meia-vida do acetaminofeno é aproximadamente 2 a 3 horas após as doses terapêuticas, mas pode ser aumentada para mais de 4 horas em pacientes com lesão hepática.4,12,14
Acetaminofeno é extensivamente metabolizado pelo fígado através de três principais vias hepáticas: glucuronidação, sulfatação e oxidação do CYP450 2E1.12 Aproximadamente 90% do acetaminofeno é conjugado a metabólitos sulfatados e glucuronidados que são renalmente eliminados.14 Do acetaminofeno restante, aproximadamente 2% é excretado inalterado na urina e o restante sofre oxidação mediada por CYP450 para formar um metabólito reativo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI).15-18 Em circunstâncias normais, este metabólito tóxico reage com grupos sulfidrílicos em glutationa, convertendo-o em metabólitos inofensivos antes de ser excretado na urina.4
Toxicidade
Drogas podem ter efeitos tóxicos devido a vários motivos. A toxicidade de algumas drogas está relacionada à formação de um metabolito indesejável; conseqüentemente, a toxicidade do acetaminofeno está relacionada à produção do NAPQI. Com grandes doses agudas ou com uso crônico, as principais vias metabólicas – os sistemas de conjugação de glucuronido e sulfato – são saturadas, e mais acetaminofeno é metabolizado pelo sistema CYP450. Isto resulta no aumento da produção de NAPQI. Quando o glutationa está aproximadamente 70% esgotado, o NAPQI começa a se acumular nos hepatócitos, resultando em dano hepático.15,16,18 Portanto, a substituição do glutationa por compostos que imitam o glutationa, como a N-acetilcisteína, serve como um antídoto útil para a toxicidade do acetaminofeno.
Acetilcisteína tóxica pode resultar de uma overdose aguda ou de um uso crônico excessivo. A overdose aguda é definida como o consumo de uma quantidade tóxica de um medicamento dentro de um período de 8 horas, enquanto que a overdose crônica ocorre como resultado de doses repetidas dentro ou acima do limite recomendado.12 Overdoses não intencionais também podem ocorrer como resultado da ingestão de múltiplos produtos contendo acetaminofen. A dose recomendada de acetaminofeno em adultos é de 650 a 1.000 mg a cada 4 a 6 horas, não excedendo 4.000 mg em um período de 24 horas; em crianças, a dose recomendada é de 10 a 15 mg/kg a cada 4 a 6 horas, não excedendo 50 a 70 mg/kg em 24 horas.12 Doses únicas com mais de 150 mg/kg ou 7,5 g em adultos foram consideradas potencialmente tóxicas, embora a dose mínima associada à lesão hepática possa variar de 4 a 10 g.6,12,14,19 Em crianças, doses únicas de 120 mg/kg a 150 mg/kg têm sido associadas à hepatotoxicidade; no entanto, doses <200 mg/kg são improváveis de resultar em toxicidade.14,20
Embora a dose máxima exata não tenha sido bem definida, a Associação Americana de Centros de Controle de Venenos (AAPCC) recomendou que, independentemente da quantidade de droga ingerida, o paciente deve ser levado para avaliação médica se apresentar sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade.21 O AAPCC forneceu diretrizes para encaminhamento hospitalar tanto para ingestão aguda, única e não intencional de acetaminofeno quanto para ingestão supraterapêutica repetida de acetaminofeno (TABELA 1).21
Apresentação clínica
Independentemente da toxicidade do acetaminofeno ocorrer por causa de uma única overdose ou após a ingestão supraterapêutica repetida, a progressão do envenenamento por acetaminofeno pode ser descrita em quatro fases seqüenciais: efeitos tóxicos pré-clínicos (fase um), lesão hepática (fase dois), falência hepática (fase três) e recuperação (fase quatro).6,22 Os pacientes tratados durante a fase pré-clínica podem desenvolver lesão hepática transitória, mas recuperam-se totalmente.22 Os pacientes que não são tratados até que a lesão hepática seja evidente já têm um prognóstico variável; entretanto, aqueles que apresentam insuficiência hepática têm uma taxa de mortalidade de 20% a 40%.22
A primeira fase ocorre algumas horas após a ingestão de uma dose tóxica, e dura de 12 a 24 horas. É importante notar o atraso no aparecimento dos sintomas, pois os profissionais de saúde devem entender as implicações da toxicidade que se seguirá a esse período de quiescência. Os sintomas durante as primeiras 24 horas não são diagnósticos ou específicos e incluem náuseas, vômitos, diaforese, anorexia e letargia, cuja gravidade estará em correlação direta com o tamanho da dose ingerida.8
Na segunda fase, ocorrendo até 24 a 48 horas após a ingestão, pode haver uma falsa sensação de recuperação à medida que os sintomas de IG melhoram ou desaparecem.6,8 Entretanto, à medida que a hepatotoxicidade continua a surgir, a dor abdominal ou a sensibilidade do quadrante superior direito pode vir à tona. Além disso, os valores laboratoriais começarão a mostrar evidência de hepatotoxicidade; enzimas hepáticas, lactato, fosfato, tempo de protrombina e relação normalizada internacional (INR) aumentarão dramaticamente.6,8,12 A maioria dos pacientes não progride além deste estágio, especialmente se o antídoto acetilcisteína for administrado.8,12
Poucos pacientes irão progredir para a frase três, geralmente ocorrendo de 3 a 5 dias de posestionamento. Esta fase é caracterizada pelo reaparecimento ou agravamento de náuseas e vômitos acompanhados de mal-estar, icterícia e sintomas nervosos centrais, incluindo confusão, sonolência e coma.6 Pode ocorrer necrose hepática grave e possivelmente fatal. Embora menos comum, a insuficiência renal, como demonstrado pela oligúria, pode se manifestar como resultado da necrose tubular induzida por acetaminofen.6,8,12 Os níveis da enzima hepática atingirão seu pico, medindo até 10.000 UI/L. Icterícia, hipoglicemia, sangramento e anormalidades de coagulação e encefalopatia hepática também serão evidentes.8,12 A morte pode ocorrer como conseqüência de complicações associadas à falência hepática, incluindo falência do sistema multiorganismos, edema cerebral e sepse.15
A fase quatro envolve sobrevivência e recuperação, geralmente com retorno da função hepática plena e sem efeitos a longo prazo.6 Aproximadamente 70% dos pacientes que entram na fase quatro recuperam completamente, enquanto 1% a 2% dos pacientes desenvolvem falência hepática fatal.6 A toxicidade grave da acetaminofena não tratada resultará em morte dentro de 4 a 18 dias após a ingestão.6
Patientes com risco aumentado
Porque o mecanismo da toxicidade da acetaminofena ocorre através da formação do NAPQI, quaisquer fatores que influenciem a disponibilidade de enzimas metabólicas afetarão, portanto, a toxicidade. O uso de álcool, desnutrição e indução de enzimas CYP450 por drogas, incluindo tratamento a longo prazo com carbamazepina, primidona, rifampicina, efavirenz e erva de São João, pode impactar a forma como um indivíduo responde ao acetaminofeno.23 Os pacientes afetados por qualquer um dos fatores acima devem ser identificados para que os farmacêuticos possam aconselhá-los de perto sobre como usar o acetaminofeno com segurança.
Acutely, o etanol serve tanto como substrato quanto como inibidor do CYP2E1, limitando a quantidade de NAPQI formada. Por outro lado, no uso crônico de álcool, o etanol é um indutor do CYP2E1, levando a um potencial aumento na formação do NAPQI caso ocorra uma overdose de acetaminofen. Outra conseqüência do uso crônico de álcool é o esgotamento das reservas de glutationa, reduzindo a última defesa contra a formação do NAPQI.17 Não há evidências que sugiram que o uso de acetaminofen em doses terapêuticas seja tóxico em um alcoolista; portanto, em quantidades terapêuticas, o acetaminofen pode ser usado com segurança tanto aguda quanto cronicamente.23-25
Embora controverso, a fome (jejum prolongado) e a desnutrição sejam fatores de risco adicionais de toxicidade por acetaminofen.16,18,23 Semelhante ao uso crônico de álcool, a desnutrição causa o esgotamento das lojas de glutationa. Entretanto, há também evidências de que a função do CYP2E1 está acentuadamente reduzida nessa população de pacientes. Esses efeitos se neutralizariam mutuamente, resultando potencialmente em nenhuma alteração na toxicidade.26 Entretanto, ainda é prudente identificar tais pacientes e adverti-los sobre seu potencial de risco aumentado.
Gerenciamento
Apresentação do componente, o paciente deve ser cuidadosamente avaliado. Deve ser obtido um histórico recente detalhado dos medicamentos. Os níveis séricos de acetaminofen devem ser aspirados, idealmente, pelo menos 4 horas após a ingestão. Os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante ao recolher informações pertinentes, tais como a quantidade de fármacos tomados, a forma de dosagem ingerida, o tempo decorrido desde a última dose ingerida e se foram consumidos outros fármacos. Todos esses fatores são importantes na análise das concentrações séricas de acetaminofeno.
Se o paciente apresentar uma hora após a ingestão, a descontaminação gástrica pode ser considerada; o carvão ativado é o único método recomendado para a descontaminação gastrointestinal. A administração de carvão ativado pode ser considerada, especialmente em pacientes que ingeriram formulações de liberação retardada de acetaminofen ou que consumiram outros medicamentos que retardariam a absorção do acetaminofen.12 Entretanto, devido às fases de rápida absorção e distribuição do acetaminofen, há pouco papel para este método à medida que o tempo passa.27-29 O carvão ativado só deve ser administrado se o paciente estiver mentalmente alerta com as vias aéreas intactas. Também deve ser evitado naqueles com risco aumentado de aspiração, vômito descontrolado ou coagulação de um corrosivo ou pró-convulsivo.30
Acetylcysteine: A base do tratamento da toxicidade da acetaminofena é a acetilcisteína. Este agente reabastece as reservas de glutationa hepática e aumenta a conjugação de sulfato, evitando o acúmulo de NAPQI.31 A acetilcisteína pode ser benéfica em pacientes com insuficiência hepática induzida por acetaminofen, pois melhora a hemodinâmica e o uso de oxigênio, diminui o edema cerebral e melhora a produção de energia mitocondrial.14,22
A acetilcisteína pode prevenir a insuficiência hepática de uma overdose de acetaminofeno quando administrada precocemente (dentro de 8-10 horas após uma overdose aguda), mas ainda pode ser de valor até 48 horas após a ingestão.6,11,14,31 O nomograma padrão de toxicidade de acetaminofeno, o nomograma de Rumack-Matthew, pode ser utilizado para determinar a probabilidade de dano hepático grave. Entretanto, ele se torna ineficaz ao avaliar a possível toxicidade devido a múltiplas ingestões ao longo do tempo, quando o tempo de ingestão é desconhecido ou quando ocorre alteração do metabolismo.11 Levando isso em consideração, a acetilcisteína deve ser administrada em qualquer caso de insuficiência hepática aguda ou quando houver qualquer evidência de toxicidade hepática em que se suspeite de overdose de acetaminofeno.11
Acetilcisteína está disponível por via oral e intravenosa; a escolha depende do cenário clínico.21 A administração oral pode ser benéfica para pacientes com efeitos tóxicos pré-clínicos ou lesão hepática, embora a presença de alteração do estado mental e vômito possa limitar seu uso.22 O regime de dosagem de acetilcisteína oral é uma dose de carga de 140 mg/kg, seguida de 17 doses de 70 mg/kg a cada 4 horas por um total de 72 horas.11 Pacientes com insuficiência hepática devem receber terapia intravenosa.22 A infusão IV contínua é recomendada com uma dose de carga de 150 mg/kg IV em 200 mL D5W infundidos durante 60 minutos, seguida por uma dose de manutenção de 50 mg/kg durante 4 horas, seguida por uma segunda dose de manutenção de 100 mg/kg em 1.000 mL D5W administrados durante 16 horas.11 Se o paciente estiver abaixo de 40 kg, o líquido deve ser ajustado de acordo com as diretrizes para evitar sobrecarga de líquido, hiponatremia e convulsões. Se o paciente está bem ainda não recuperou completamente após a dose recomendada, a terapia com acetilcisteína pode ser continuada usando a última dose oral ou a última taxa de infusão IV. A acetilcisteína deve ser continuada para além da duração do protocolo até que as concentrações de acetaminofeno sejam indetectáveis, a AST sérica tenha normalizado ou melhorado significativamente, e haja resolução de qualquer evidência de falha hepática.13
Por causa de seu sabor e cheiro desagradáveis, o vômito ocorre freqüentemente com a administração oral de acetilcisteína.31,32 Os efeitos adversos associados à acetilcisteína intravenosa incluem reações anafilactoides, incluindo erupção cutânea, prurido, angioedema, broncoespasmo, taquicardia e hipertensão.31,32 Além disso, ao usar acetilcisteína intravenosa, os farmacêuticos devem estar cientes do potencial de erros de medicação. O regime complicado, a duração da terapia e a necessidade de múltiplos profissionais de saúde administrarem doses em vários locais de tratamento aumentam muito o risco de erros.33 Um estudo retrospectivo identificou uma incidência de 33% de erros de medicação com acetilcisteína intravenosa.33 O tipo de erro mais comum encontrado neste estudo foi um atraso na terapia, que pode potencialmente reduzir a eficácia da acetilcisteína. Outro erro comum identificado foi a administração desnecessária de acetilcisteína, resultando em custos desnecessários. É importante que os profissionais de saúde consultem os centros de envenenamento nos casos de overdoses de acetaminofen. Eles podem fornecer as informações e protocolos de dosagem mais atualizados para garantir a administração adequada da acetilcisteína.
FDA Labeling
Na esperança de aumentar a segurança e reduzir a toxicidade, o FDA há muito vem atualizando suas recomendações com relação ao uso de acetilcisteína. No final dos anos 90, pesquisas demonstraram que o acetaminofeno era uma das principais causas de insuficiência hepática aguda nos EUA, sendo que a maioria dos casos resultou de overdoses acidentais.34 Em 1998, o FDA emitiu um rótulo de alerta sobre os produtos acetaminofen que pedia aos pacientes que consumiam mais de três bebidas alcoólicas por dia que consultassem um médico antes de usar este medicamento. Com o passar dos anos e a correlação entre acetaminofeno e toxicidade hepática se tornou ainda mais evidente, a FDA convocou uma reunião para agir de acordo com esses achados. Em 2002, o Comitê Consultivo da FDA recomendou que fosse colocado um aviso de toxicidade hepática em todos os produtos que contêm acetaminofeno. Em 2009, uma nova rotulagem foi desenvolvida para ajudar os pacientes a identificar facilmente quais produtos continham acetaminofeno, reduzindo o potencial de overdoses acidentais. Posteriormente, foi colocado um aviso de caixa preta em todos os produtos com acetaminofen, enfatizando o risco potencial de lesões hepáticas graves, e foi implementado um aviso para anafilaxia rara, mas grave, e outras reações de hipersensibilidade.34
Em agosto de 2013, a FDA alertou os consumidores sobre reações cutâneas raras, mas graves e potencialmente fatais, como a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN), e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), ligada ao uso de acetaminofeno.35 Os pacientes devem ser orientados quanto a sinais e sintomas de reações cutâneas, como descamação, bolhas, vermelhidão e descolamento da pele, onde devem interromper qualquer uso adicional de drogas e procurar atenção médica imediatamente.
A FDA também anunciou que, a partir de janeiro de 2014, a quantidade de acetaminofen encontrada em produtos combinados com receita médica deve ser limitada a 325 mg por comprimido ou cápsula.36,37 Em maio de 2011, os fabricantes de produtos sem prescrição de acetaminofen anunciaram voluntariamente que uma única concentração disponível de acetaminofen líquido (160 mg/5 mL) será a única concentração disponível; as gotas infantis concentradas não serão mais produzidas.38
Embora tenham sido feitos progressos, algumas coisas ainda estão por determinar. O Comitê Consultivo da FDA votou a favor de muitas mudanças pensadas para melhorar a segurança e diminuir a toxicidade, mas a FDA ainda não tomou medidas. Por exemplo, enquanto a dose máxima diária de acetaminofeno foi previamente fixada em 4 g/dia, o Comitê Consultivo da FDA sugere a sua diminuição num esforço para reduzir as overdoses.37 É importante notar que alguns fabricantes já atualizaram sua rotulagem para refletir estas recomendações, embora ainda não seja obrigatório fazê-lo. Também estão sendo feitos esforços para melhorar a rotulagem dos produtos, melhorar a educação dos pacientes, criar uma formulação pediátrica universal, eliminar os produtos combinados de acetaminofen e reduzir a força dos produtos de acetaminofen OTC para 325 mg por comprimido com uma dose máxima única de 650 mg.37 Embora nenhum consenso final sobre qualquer uma dessas questões tenha sido alcançado, os profissionais de saúde devem educar seus pacientes sobre a importância de seguir as instruções de rotulagem.
Papel do farmacêutico
Farmacêuticos estão em posição de promover efetivamente o uso seguro do acetaminofeno. Muitos pacientes não estão conscientes da dose máxima diária de acetaminofen e do potencial de toxicidade.39 Além disso, os pacientes podem não entender que o acetaminofen está contido em mais de 600 produtos diferentes.39 Todos os pacientes que recebem uma prescrição de um produto contendo acetaminofen precisam ser aconselhados para assegurar o conhecimento do ingrediente ativo. Os farmacêuticos devem assumir um papel proativo na educação dos pacientes que compram produtos com acetaminofeno OTC. Os farmacêuticos são vitais para prevenir o mau uso do acetaminofeno, garantindo o uso seguro do medicamento através da educação do paciente e uma revisão do histórico de medicamentos dos pacientes.
Além disso, os farmacêuticos devem recomendar que os pacientes contactem a Linha Nacional de Ajuda ao Veneno se suspeitarem de uma overdose de acetaminofeno. O número gratuito é 1-800-222-1222.40 Ao ligar para este número, os pacientes serão conectados ao centro regional de controle de venenos mais próximo, com especialistas disponíveis 24 horas por dia, 7 dias por semana. Estes especialistas serão capazes de ajudar a avaliar e gerir a potencial overdose de acetaminofen. Tais atividades minimizarão o risco de dosagem inadequada, duplicação da terapia e uso inadequado de drogas.
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