US Pharm. 2014;39(3):HS2-HS8.
ABSTRACT: Acetaminofenförgiftning är en av de vanligaste orsakerna till både avsiktlig och oavsiktlig förgiftning i USA. Den har blivit den vanligaste orsaken till akut leversvikt och den näst vanligaste orsaken till leversvikt som kräver transplantation. Paracetamol rekommenderas ofta av läkare och används i hög grad av patienter i både receptbelagda och receptfria produkter för en rad olika tillstånd. FDA har länge uppdaterat sina rekommendationer om användning av paracetamol för att förbättra patientsäkerheten. I den här artikeln granskas etiologi, tecken och symtom på acetaminofenförgiftning och farmaceutens roll i att förebygga missbruk av acetaminofen.
Acetaminofen rekommenderas ofta av läkare och används i hög grad av patienter i både receptbelagda och receptfria produkter för en mängd olika tillstånd, vilket gör att det utan tvekan är ett av de vanligaste läkemedlen som farmaceuterna stöter på.1-3 I USA rapporterade 40 % av den vuxna befolkningen att de använde receptfritt paracetamol varje månad och 23 % av den vuxna befolkningen rapporterade att de använde antingen receptfritt eller receptbelagt paracetamol varje vecka.1,2
Acetamol (paracetamol eller APAP) har smärtstillande och febernedsättande egenskaper som liknar aspirinets, men har minimala antiinflammatoriska egenskaper.4 Det är indicerat för lindrig till måttlig smärta eller feber, och är inte förknippat med magbesvär eller blödning vid rekommenderade doser. Vid lämplig användning har det en mycket väletablerad säkerhets- och effektprofil.5 Hepatotoxicitet är dock en vanlig konsekvens av överkonsumtion, vilket kan leda till en rad problem, inklusive avvikelser i leverfunktionen, akut leversvikt och till och med död.6
Acetaminofen-toxicitet är en av de vanligaste orsakerna till både avsiktlig och oavsiktlig förgiftning i USA. Faktum är att det har skett en stadig ökning av förekomsten av acetaminofen-relaterad toxicitet under det senaste decenniet.7,8 Detta kan troligen tillskrivas den utbredda tillgängligheten av acetaminofen både som enskild ingrediens och i kombination med andra receptfria och receptbelagda läkemedel i olika koncentrationer och formuleringar. Acetaminofen-associerade överdoser står för cirka 56 000 besök på akutmottagningen, 26 000 sjukhusvistelser och över 450 dödsfall per år.9 Acetaminofen-inducerad levertoxicitet har blivit den vanligaste orsaken till akut leversvikt och den näst vanligaste orsaken till leversvikt som kräver transplantation.10,11 Därför är det absolut nödvändigt att farmaceuter känner igen tecken och symtom på överdosering och toxicitet och ger sina patienter råd om korrekt dosering och användning.
Farmakokinetik
När paracetamol intas absorberas snabbt från mag- och tarmkanalen (GI-kanalen) och distribueras snabbt i hela kroppen. Högsta plasmakoncentrationer uppnås inom 30 till 60 minuter4; mat kan fördröja tiden till högsta koncentration, men omfattningen av absorptionen påverkas inte.12 Vid överdosering uppnås högsta plasmakoncentrationer vanligen inom 4 timmar.13 Halveringstiden för paracetamol är ungefär 2 till 3 timmar efter terapeutiska doser, men kan ökas till mer än 4 timmar hos patienter med leverskada.4,12,14
Acetamol metaboliseras i stor utsträckning av levern via tre huvudsakliga hepatiska vägar: glukuronidering, sulfatering och CYP450 2E1-oxidering.12 Ungefär 90 % av paracetaminofen konjugeras till sulfaterade och glukuroniderade metaboliter som elimineras renalt14 . Av den återstående acetaminofen utsöndras cirka 2 % oförändrat i urinen och resten genomgår CYP450-medierad oxidation för att bilda en reaktiv metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI).15-18 Under normala omständigheter reagerar denna toxiska metabolit med sulfhydrylgrupper i glutation och omvandlas till ofarliga metaboliter innan den utsöndras i urinen.4
Toxicitet
Läkemedel kan ha toxiska effekter av olika skäl. Toxicitet hos vissa läkemedel är relaterad till bildandet av en oönskad metabolit; följaktligen är toxiciteten hos paracetamol relaterad till produktionen av NAPQI. Vid stora akuta doser eller vid kronisk användning blir de viktigaste metaboliska vägarna – glukuronid- och sulfatkonjugeringssystemen – mättade, och mer paracetamol metaboliseras av CYP450-systemet. Detta resulterar i en ökad produktion av NAPQI. När glutationen är uttömd till cirka 70 % börjar NAPQI ackumuleras i hepatocyterna, vilket resulterar i leverskador.15,16,18 Därför fungerar ersättningen av glutation med glutationimiterande föreningar, t.ex. N-acetylcystein, som en användbar antidot mot acetaminofen-toxicitet.
Acetaminofen-toxicitet kan uppstå antingen vid en akut överdosering eller vid kronisk överanvändning. Akut överdosering definieras som intag av en toxisk mängd av ett läkemedel inom en 8-timmarsperiod, medan kronisk överdosering uppstår till följd av upprepade doser vid eller över den rekommenderade gränsen.12 Oavsiktliga överdoser kan också uppstå till följd av intag av flera produkter som innehåller paracetamol. Den rekommenderade dosen av paracetamol hos vuxna är 650 till 1 000 mg var 4:e till 6:e timme, utan att överskrida 4 000 mg under en 24-timmarsperiod; hos barn är den rekommenderade dosen 10 till 15 mg/kg var 4:e till 6:e timme, utan att överskrida 50 till 70 mg/kg under 24 timmar.12 Enstaka doser på mer än 150 mg/kg eller 7,5 g hos vuxna har betraktats som potentiellt toxiska, även om den minimala dosen som är förknippad med leverskada kan variera mellan 4 och 10 g.6,12,14,19 Hos barn har enstaka doser på 120 mg/kg till 150 mg/kg förknippats med levertoxicitet, men det är osannolikt att doser <200 mg/kg leder till toxicitet.14,20
Och även om den exakta maximala dosen inte är väldefinierad har American Association of Poison Control Centers (AAPCC) rekommenderat att oavsett hur mycket läkemedel som intagits ska patienten föras till läkarundersökning om han eller hon uppvisar tecken eller symtom som tyder på toxicitet.21 AAPCC har gett riktlinjer för sjukhusöverföring både för akut, enstaka, oavsiktligt intag av paracetamol och för upprepat supraterapeutiskt intag av paracetamol (TABELL 1).21
Klinisk presentation
Oavsett om acetaminofenförgiftning uppstår på grund av en enstaka överdosering eller efter upprepat supraterapeutiskt intag kan förloppet av acetaminofenförgiftning beskrivas i fyra sekventiella faser: prekliniska toxiska effekter (fas ett), leverskada (fas två), leversvikt (fas tre) och återhämtning (fas fyra).6,22 Patienter som behandlas under den prekliniska fasen kan utveckla övergående leverskador men återhämta sig helt och hållet.22 Patienter som inte behandlas förrän leverskadan redan är uppenbar har en varierande prognos, men de som uppvisar leversvikt har en dödlighet på 20-40 %.22
Den första fasen inträffar några timmar efter intag av en toxisk dos och varar 12-24 timmar. Det är viktigt att notera fördröjningen i uppkomsten av symtom, eftersom vårdpersonalen bör förstå konsekvenserna av den toxicitet som kommer att följa efter denna viloperiod. Symtomen under de första 24 timmarna är inte diagnostiska eller specifika och omfattar illamående, kräkningar, diaphores, anorexi och letargi, vars svårighetsgrad kommer att vara i direkt korrelation med storleken på den intagna dosen.8
I den andra fasen, som inträffar upp till 24-48 timmar efter intag, kan det finnas en falsk känsla av återhämtning då gastrointestinala symtom förbättras eller försvinner.6,8 När hepatotoxiciteten fortsätter att uppträda kan dock buksmärta eller ömhet i högra övre kvadranten dyka upp. Dessutom börjar laboratorievärdena visa tecken på hepatotoxicitet; leverenzymer, laktat, fosfat, protrombintid och internationell normaliserad kvot (INR) ökar dramatiskt.6,8,12 De flesta patienter utvecklas inte längre än till detta stadium, särskilt inte om antidoten acetylcystein administreras.8,12
Ett fåtal patienter kommer att utvecklas till fas tre, som vanligen inträffar 3-5 dagar efter inläggningen. Denna fas kännetecknas av att illamående och kräkningar återkommer eller förvärras tillsammans med illamående, gulsot och centralnervösa symtom inklusive förvirring, somnolens och koma.6 Allvarlig och eventuellt dödlig levernekros kan förekomma. Även om det är mindre vanligt kan njurinsufficiens, som visas av oliguri, manifestera sig som ett resultat av acetaminofeninducerad tubulär nekros.6,8,12 Hepatiska enzymnivåer kommer att nå sin topp och mäta så högt som 10 000 IU/L. Gulsot, hypoglykemi, blödnings- och koagulationsavvikelser och hepatisk encefalopati kommer också att vara uppenbara.8,12 Död kan inträffa som en följd av komplikationer i samband med leversvikt, inklusive multiorgansystemfel, cerebralt ödem och sepsis.15
Slutligt innebär fas fyra överlevnad och återhämtning, i allmänhet med återgång till full leverfunktion och utan långsiktiga effekter.6 Ungefär 70 % av de patienter som går in i fas fyra återhämtar sig helt, medan 1 % till 2 % av patienterna utvecklar dödlig leversvikt.6 Allvarlig, obehandlad acetaminofen-toxicitet leder till döden inom 4 till 18 dagar efter intag.6
Patienter med ökad risk
Då mekanismen för acetaminofen-toxicitet sker via bildandet av NAPQI, kommer alla faktorer som påverkar tillgängligheten till metaboliska enzymer därför att påverka toxiciteten. Alkoholbruk, undernäring och induktion av CYP450-enzymer genom läkemedel, inklusive långtidsbehandling med karbamazepin, primidon, rifampicin, efavirenz och johannesört, kan påverka hur en individ reagerar på paracetamol23 . Patienter som påverkas av någon av ovanstående faktorer bör identifieras så att farmaceuter kan ge dem nära råd om hur de ska använda paracetamol på ett säkert sätt.
Akut fungerar etanol både som substrat för och hämmare av CYP2E1, vilket begränsar den mängd NAPQI som bildas. Omvänt är etanol vid kronisk alkoholanvändning en inducerare av CYP2E1, vilket leder till en potentiell ökning av bildningen av NAPQI om en överdosering av paracetamol skulle inträffa. En annan konsekvens av kronisk alkoholanvändning är utarmning av glutationdepåerna, vilket minskar det sista försvaret mot bildandet av NAPQI.17 Det finns inga belägg för att användning av paracetamol i terapeutiska doser är toxiskt hos en alkoholiserad person; därför kan paracetamol i terapeutiska mängder användas på ett säkert sätt både akut och kroniskt.23-25
Om än kontroversiellt är svält (långvarig fasta) och undernäring ytterligare riskfaktorer för acetaminofen-toxicitet.16,18,23 I likhet med kronisk alkoholanvändning orsakar undernäring en utarmning av glutationdepåerna. Det finns dock också bevis för att CYP2E1-funktionen är markant nedsatt i denna patientpopulation. Dessa effekter skulle därmed motverka varandra, vilket potentiellt skulle kunna leda till att toxiciteten inte förändras.26 Trots detta är det fortfarande klokt att identifiera sådana patienter och varna dem för deras ökade riskpotential.
Hantering
När patienten presenteras ska han/hon bedömas grundligt. En detaljerad nyligen genomförd läkemedelshistoria bör inhämtas. Serumnivåer av paracetamol bör helst tas minst 4 timmar efter intag. Apotekare kan spela en viktig roll genom att samla in relevant information, t.ex. mängden läkemedel som intagits, vilken doseringsform som intagits, hur lång tid som förflutit sedan den senaste intagna dosen och om några andra läkemedel har intagits. Alla dessa faktorer är viktiga när man analyserar serumkoncentrationer av paracetamol.
Om patienten presenterar sig inom en timme efter intag kan magdekontaminering övervägas; aktivt kol är den enda GI-dekontamineringsmetod som rekommenderas. Administrering av aktivt kol kan övervägas, särskilt hos patienter som intagit formuleringar med fördröjd frisättning av paracetamol eller som intagit andra läkemedel som skulle kunna bromsa absorptionen av paracetamol.12 På grund av paracetamolens snabba absorptions- och distributionsfaser spelar denna metod annars liten roll när tiden går.27-29 Aktiverat kol bör endast administreras om patienten är mentalt vaken och har intakta luftvägar. Det bör också undvikas hos personer med ökad risk för aspiration, okontrollerad kräkning eller samförgiftning av ett frätande eller prokonvulsivt medel.30
Acetylcystein: Den viktigaste behandlingen vid förgiftning av paracetaminofen är acetylcystein. Detta medel fyller på hepatiska glutationdepåer och ökar sulfatkonjugeringen, vilket förhindrar ackumulering av NAPQI.31 Acetylcystein kan vara fördelaktigt hos patienter som uppvisar acetaminofeninducerad leversvikt, eftersom det förbättrar hemodynamiken och syreförbrukningen, minskar hjärnödemet och förbättrar den mitokondriella energiproduktionen.14,22
Acetylcystein kan förhindra leversvikt till följd av en överdosering av paracetamol när det administreras tillräckligt tidigt (inom 8-10 timmar efter en akut överdosering), men kan fortfarande vara av värde upp till 48 timmar efter intag.6,11,14,31 Standardnomogrammet för toxicitet av paracetamol, Rumack-Matthew-nomogrammet, kan användas för att fastställa sannolikheten för allvarliga leverskador. Det blir dock ineffektivt när man utvärderar eventuell toxicitet på grund av flera intag över tid, när tidpunkten för intag är okänd eller när förändrad metabolism förekommer.11 Med detta i åtanke bör acetylcystein administreras i alla fall av akut leversvikt eller när det finns tecken på levertoxicitet där man misstänker en överdosering av paracetamol.11
Acetylcystein finns tillgängligt oralt och intravenöst; valet beror på det kliniska scenariot.21 Oral administrering kan vara fördelaktigt för patienter med prekliniska toxiska effekter eller leverskada, även om förekomsten av förändrat mentalt status och kräkningar kan begränsa användningen.22 Doseringsregimen för oral acetylcystein är en laddningsdos på 140 mg/kg, följt av 17 doser på 70 mg/kg var 4:e timme i totalt 72 timmar.11 Patienter med leversvikt bör få intravenös behandling.22 Kontinuerlig intravenös infusion rekommenderas med en laddningsdos på 150 mg/kg IV i 200 ml D5W som infunderas under 60 minuter följt av en underhållsdos på 50 mg/kg under 4 timmar, följt av en andra underhållsdos på 100 mg/kg i 1 000 ml D5W som administreras under 16 timmar.11 Om patienten väger mindre än 40 kg ska vätskan justeras enligt riktlinjerna för att undvika vätskeöverbelastning, hyponatremi och kramper. Om patienten mår bra men ändå inte har återhämtat sig helt efter den rekommenderade doseringen kan acetylcysteinbehandlingen fortsätta med antingen den senaste orala dosen eller den senaste IV-infusionshastigheten. Acetylcystein ska fortsätta utöver protokollets längd tills acetaminofenkoncentrationerna är odetekterbara, serum-AST har normaliserats eller förbättrats avsevärt och alla tecken på leversvikt har försvunnit.13
På grund av dess obehagliga smak och lukt uppstår ofta kräkningar vid oral administrering av acetylcystein.31,32 Biverkningar som förknippas med intravenöst acetylcystein är bl.a. anafylaktoida reaktioner, inklusive utslag, pruritus, angioödem, bronkospasm, takykardi och hypertension.31,32 Vid användning av intravenöst acetylcystein måste apotekare dessutom vara medvetna om risken för läkemedelsfel. Den komplicerade regimen, behandlingslängden och behovet av att flera vårdpersonal administrerar doser på olika behandlingsställen ökar kraftigt risken för fel.33 I en retrospektiv studie identifierades en 33-procentig förekomst av medicineringsfel med intravenöst acetylcystein.33 Den vanligaste typen av fel som hittades i den här studien var en fördröjning av behandlingen, vilket potentiellt kan minska effekten av acetylcystein. Ett annat vanligt fel som identifierades var onödig administrering av acetylcystein, vilket leder till onödiga kostnader. Det är viktigt att vårdpersonal konsulterar giftcentraler vid överdoser av paracetamol. De kan tillhandahålla den mest aktuella doseringsinformationen och protokollen för att säkerställa korrekt administrering av acetylcystein.
FDA-märkning
I hopp om att öka säkerheten och minska toxiciteten har FDA länge uppdaterat sina rekommendationer om användning av paracetamol. I slutet av 1990-talet visade forskning att paracetamol var en ledande orsak till akut leversvikt i USA, där majoriteten av fallen hade resulterat i oavsiktliga överdoser.34 1998 utfärdade FDA en varningsetikett på paracetamolprodukter som uppmanade patienter som konsumerade mer än tre alkoholhaltiga drycker per dag att konsultera en läkare innan de använde detta läkemedel. När åren gick och sambandet mellan paracetamol och levertoxicitet blev ännu tydligare sammankallade FDA ett möte för att agera på dessa upptäckter. År 2002 rekommenderade FDA:s rådgivande kommitté att en varning för levertoxicitet skulle placeras på alla produkter som innehåller paracetamol. År 2009 utvecklades en ny märkning för att hjälpa patienterna att enkelt identifiera vilka produkter som innehåller paracetamol, vilket minskar risken för oavsiktliga överdoser. Senare infördes en svart box-varning på alla receptbelagda paracetamolprodukter med betoning på den potentiella risken för allvarliga leverskador, och en varning för sällsynt men allvarlig anafylaxi och andra överkänslighetsreaktioner infördes.34
I augusti 2013 varnade FDA konsumenterna för sällsynta men allvarliga och potentiellt dödliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och akut generaliserad exanthematös pustulos (AGEP), kopplade till användning av paracetamol.35 Patienterna bör få råd om tecken och symtom på hudreaktioner, t.ex. skalning, blåsbildning, rodnad och avlossning av huden, varvid de bör avbryta all ytterligare läkemedelsanvändning och omedelbart söka läkarvård.
FDA har också meddelat att från och med januari 2014 måste mängden paracetamol som finns i receptbelagda kombinationsprodukter begränsas till 325 mg per tablett eller kapsel.36,37 I maj 2011 meddelade tillverkare av receptfria paracetamolprodukter frivilligt att en enda barnstyrka av flytande paracetamol (160 mg/5 ml) kommer att vara den enda tillgängliga koncentrationen; de koncentrerade spädbarnsdropparna kommer inte längre att tillverkas.38
Och även om det har gjorts framsteg är det fortfarande vissa saker som måste fastställas. FDA:s rådgivande kommitté har röstat för många förändringar som anses förbättra säkerheten och minska toxiciteten, men FDA har ännu inte vidtagit några åtgärder. Medan till exempel den maximala dagliga dosen av paracetamol tidigare var fastställd till 4 g/dag, föreslår FDA:s rådgivande kommitté att den ska sänkas i ett försök att minska överdoser.37 Det är viktigt att notera att vissa tillverkare redan har uppdaterat sin märkning för att återspegla dessa rekommendationer, även om det ännu inte är obligatoriskt att göra det. Det görs också ansträngningar för att förbättra produktmärkningen, förbättra patientutbildningen, skapa en universell pediatrisk formulering, eliminera kombinationsprodukter av paracetamol och minska styrkan på receptfria paracetamolprodukter till 325 mg per tablett med en maximal engångsdos på 650 mg.37 Även om inget slutgiltigt samförstånd om någon av dessa frågor har uppnåtts bör vårdgivare utbilda sina patienter om vikten av att följa märkningsanvisningarna.
Apotekspersonalens roll
Apotekspersonal har möjlighet att på ett effektivt sätt främja en säker användning av paracetamol. Många patienter känner inte till den maximala dagliga dosen av paracetamol och risken för toxicitet.39 Dessutom kanske patienterna inte förstår att paracetamol ingår i mer än 600 olika produkter.39 Alla patienter som får ett recept på en paracetamolinnehållande produkt måste få rådgivning för att säkerställa att de känner till den aktiva beståndsdelen. Apotekare måste ta en proaktiv roll när det gäller att utbilda patienter som köper receptfria paracetamolprodukter. Apotekare är viktiga för att förhindra missbruk av paracetamol genom att garantera säker användning av läkemedlet genom patientutbildning och genomgång av patienternas läkemedelshistorik.
Apotekare bör dessutom rekommendera patienterna att kontakta den nationella giftlinjen om de misstänker en överdosering av paracetamol. Det avgiftsfria numret är 1-800-222-1222.40 Genom att ringa detta nummer kopplas patienterna till närmaste regionala giftinformationscentral med specialister tillgängliga dygnet runt, 7 dagar i veckan. Dessa specialister kommer att kunna hjälpa till att bedöma och hantera en eventuell överdosering av paracetamol. Sådana aktiviteter kommer att minimera risken för olämplig dosering, dubbelbehandling och olämplig läkemedelsanvändning.
1. Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States: the Slone survey. JAMA. 2002;287:337-344.
2. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Prescription and nonprescription analgesic use among the US adult population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:315-326.
3. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, et al. Frekvent månatlig användning av utvalda receptfria och receptbelagda icke-narkotiska smärtstillande medel bland vuxna i USA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14:257-266.
4. Burke A, Smyth EM, Fitzgerald GA. Analgetiska och antipyretiska medel; läkemedelsbehandling av gikt. I: Brunton LL, Laso JS, Parker K, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2006:671-716.
5. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Amino-transferasförhöjningar hos friska vuxna som får 4 gram paracetamol dagligen: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2006;296:87-93.
6. Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al. Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol. 2009;43:342-349.
7. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, et al. 2011 årsrapport från American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 29th annual report. Clin Toxicol. 2012;50:911-1164.
8. Schilling A, Corey R, Leonard M, et al. Acetaminophen: old drug, new warnings. Cleve Clin J Med. 2010;77:19-27.
9. Nourjah P, Ahmad SR, Karwoski C, et al. Uppskattningar av acetaminofen (paracetamol)-associerade överdoser i USA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:398-405.
10. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005;42:1364-1372.
11. Lee WM, Larson AM, Stravitz T. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Baltimore, MD: American Association for the Study of Liver Diseases; september 2011. www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AcuteLiverFailureUpdate2011.pdf. Tillgänglig den 15 december 2013.
12. Tylenol (paracetaminofen) professionell produktinformation. Fort Washington, PA: McNeil Consumer Healthcare; 2010.
13. Hendrickson RG. Acetaminophen. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland M, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011:483-99.
14. Hodgman MJ, Garrard AR. En genomgång av förgiftning med paracetamol. Crit Care Clin. 2012;499-516.
15. Larson AM. Hepatotoxicitet av paracetaminofen. Clin Liver Dis. 2007;11:525-548.
16. Rumack BH. Hepatotoxicitet orsakad av paracetaminofen: de första 35 åren. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40:3-20.
17. Nelson SD. Molekylära mekanismer för hepatotoxicitet orsakad av paracetaminofen. Semin Liver Dis. 1990;10:267-278.
18. Lee WH. Läkemedelsinducerad hepatotoxicitet. N Engl J Med. 1995;333:1118-1127.
19. Fontana RJ. Akut leversvikt inklusive överdosering av paracetamol. Med Clin North Am. 2008;92:761-794.
20. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Acetaminofenförgiftning hos barn. Pediatrics. 2001;108:1020-1024.
21. Dart RC, Erdman AR, Olson KR, et al. Acetaminofenförgiftning: en evidensbaserad konsensusriktlinje för hantering utanför sjukhus. Clin Toxicol. 2006;44:1-18.
22. Heard KJ. Acetylcystein vid förgiftning med paracetamol. N Engl J Med. 2008;359:285-292.
23. Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Behandling av paracetamolförgiftning. BMJ. 2011;342:d2218.
24. Kuffner EK, Dart RC, Bogdan GM, et al. Effekten av maximala dagliga doser av paracetamol på levern hos alkoholiserade patienter: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Arch Intern Med. 2001;161:2247-2252.
25. Kuffner EK, Green JL, Bogdan GM, et al. Effekten av paracetamol (fyra gram per dag under tre på varandra följande dagar) på leverprover hos alkoholiserade patienter – en randomiserad multicenterstudie. BMC Med. 2007;5:13.
26. Rumack BH. Missuppfattningar om paracetamol. Hepatology. 2004;40:10-15.
27. Christophersen AB, Levin D, Hoegberg LC, et al. Aktivt kol enbart eller efter magsköljning: en simulerad stor paracetamolförgiftning. Br J Clin Pharmacol. 2002;53;312-317.
28. Sato RL, Wong JJ, Sumida SM, et al. Effekten av superaktiverat kol som administreras sent (3 timmar) efter överdosering av paracetamol. Am J Emerg Med. 2003;21:189-191.
29. Spiller HA, Winter ML, Klein-Schwartz W, et al. Efficacy of activated charcoal administered more than four hours after acetaminophen overdose. J Emerg Med. 2006;30:1-5.
30. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, et al. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol. 2005;43:61-87.
31. Kozer E, Koren G. Behandling av överdosering av paracetamol: aktuella kontroverser. Drug Safety. 2001;24:503-512.
32. Sandilands EA, Bateman DN. Biverkningar i samband med acetylcystein. Clin Toxicol. 2009;47:81-88.
33. Hayes BD, Klein-Schwartz W, Doyon S. Frekvens av medicineringsfel med intravenös acetylcystein vid överdosering av paracetamol. Ann Pharmacother. 2008;42:766-770.
34. 29-30 juni 2009: Gemensamt möte mellan rådgivande kommittén för läkemedelssäkerhet och riskhantering, rådgivande kommittén för anestetiska och livsuppehållande läkemedel och rådgivande kommittén för receptfria läkemedel: FDA:s informationsmaterial. Uppdaterad den 30 juli 2013. www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM164897.pdf. Tillgänglig den 15 december 2013.
35. FDA:s meddelande om läkemedelssäkerhet: FDA varnar för sällsynta men allvarliga hudreaktioner med det smärtstillande och febernedsättande läkemedlet acetaminofen. 1 augusti 2013. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm. Tillgänglig den 16 december 2013.
36. FDA:s meddelande om läkemedelssäkerhet: Receptbelagda paracetamolprodukter ska begränsas till 325 mg per doseringsenhet; boxad varning kommer att belysa risken för allvarlig leversvikt. 13 januari 2011. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239821.htm. Tillgänglig den 16 december 2013.
37. Krenzelok EP. Kommentar: FDA Acetaminophen Advisory Committee meeting. Vad är framtiden för paracetamol i USA? Perspektivet från en kommittémedlem. Clin Toxicol. 2009;47:784-789.
38. Pappas M, Bryan K. OTC-industrin tillkännager frivillig övergång till en koncentration av flytande acetaminofenläkemedel med en enda ingrediens för barn. Consumer Health Care Products. May 11, 2011. www.chpa.org/05_04_11_PedAcet.aspx. Tillgänglig den 15 december 2013.
39. Hornsby LB, Whitley HP, Hester EK, et al. Undersökning av patienternas kunskaper om igenkänning, dosering och toxicitet av paracetamol. J Am Pharm Assoc. 2010;50:485-489.
40. American Association of Poison Control Centers. www.aapcc.org. Tillgänglig den 25 februari 2014.