Mao blev født den 26. december 1893 i en bondefamilie i landsbyen Shaoshan i Hunan-provinsen. Hans far var en streng disciplinerende mand, og Mao gjorde ofte oprør mod hans autoritet. Maos tidlige uddannelse var i de konfucianske klassikere inden for kinesisk historie, litteratur og filosofi, men tidlige lærere udsatte ham også for ideer fra progressive konfucianske reformatorer som K’ang Yu-wei. I 1911 flyttede Mao til provinshovedstaden Changsha, hvor han kortvarigt tjente som soldat i den republikanske hær under revolutionen i 1911, der omstyrtede Qing-dynastiet. Mens han var i Changsha, læste Mao værker om vestlig filosofi; han blev også stærkt påvirket af progressive aviser og af tidsskrifter som New Youth, der var grundlagt af den revolutionære leder Chen Duxiu.
I 1918, efter at have taget sin eksamen fra Hunan Teachers College i Changsha, rejste Mao til Beijing og fik et job på Beijings universitetsbibliotek under chefbibliotekaren Li Dazhao. Mao sluttede sig til Li’s studiegruppe, der udforskede marxistisk politisk og social tænkning, og han blev en ivrig læser af marxistiske skrifter. Under 4. maj-bevægelsen i 1919, hvor studerende og intellektuelle opfordrede til en modernisering af Kina, offentliggjorde Mao artikler, der kritiserede konfucianismens traditionelle værdier. Han understregede vigtigheden af fysisk styrke og mental viljestyrke i kampen mod traditionen. I Beijing mødte og giftede han sig også med sin første kone, Yang Kaihui, en studerende ved Beijings universitet og datter af Maos gymnasielærer. (Da Mao var 14 år gammel, havde hans far arrangeret et ægteskab for ham med en lokal pige, men Mao anerkendte aldrig dette ægteskab.)
I 1920 vendte Mao tilbage til Changsha, hvor hans forsøg på at organisere en demokratisk regering for Hunan-provinsen mislykkedes. Han rejste til Shanghai i 1921 og var til stede ved det kinesiske kommunistpartis (KKP’s) grundlægningsmøde, som også Li Dazhao og Chen Duxiu deltog i. Mao grundlagde derefter en KKP-afdeling i Hunan og organiserede arbejderstrejker i hele provinsen. På dette tidspunkt kontrollerede krigsherrerne store dele af det nordlige Kina. For at besejre krigsherrerne allierede Sun Yat-sens parti Kuomintang (KMT) sig i 1923 med KKP for at besejre krigsherrerne. Mao blev medlem af KMT og sad i dets centralkomité, selv om han beholdt sit KKP-medlemskab.
I 1925 organiserede Mao bondeforeninger i sin hjemby Shaoshan. På grund af sin bondebaggrund blev han i 1926 udnævnt til direktør for både KKP’s og KMT’s bondekommissioner. I 1927 skrev Mao et dokument med titlen “Rapport om en undersøgelse af bondebevægelsen i Hunan”, hvori han erklærede, at bønderne ville være den vigtigste kraft i revolutionen. Fordi dette synspunkt var i strid med den ortodokse marxisme, som mente, at arbejderne var grundlaget for revolutionen, og fordi bondeoprøret ville fremmedgøre KMT, afviste KKP Maos ideer.
KMT brød med KKP i 1927, og KMT-lederen Chiang Kai-shek, som havde overtaget kontrollen med KMT efter Sun Yat-sens død i 1925, indledte en voldsom udrensning mod kommunisterne. I kampe, der blev kendt som efterårshøstopstanden, ledte Mao en lille bondehær i Hunan mod lokale godsejere og KMT. Hans styrker blev besejret, og Mao trak sig sydpå til den bjergrige Jiangxi-provins, hvor han i 1929 etablerede et baseområde, der blev kendt som Jiangxi-sovjetten. Her eksperimenterede Mao med jordreformer i landdistrikterne og rekrutterede tropper til det kommunistiske militær, kendt som Den Røde Hær. I samarbejde med Røde Hærs general Zhu De udviklede Mao en ny guerillakrigstaktik, som trak KMT-styrkerne dybt ind i det fjendtlige landskab, hvor de blev chikaneret af bønder og ødelagt af Røde Hær. Mao giftede sig med He Zizhen, mens han var i Jiangxi, efter at hans første kone var blevet dræbt af KMT-styrker.
Chiang var fast besluttet på at udrydde kommunisterne og intensiverede i 1934 sin udryddelseskampagne og omringede Jiangxi-sovjetten. Mao og hans tilhængere brød igennem Chiangs blokade og begyndte den 9.600 km lange march til den fjerntliggende landsby Yan’an i det nordlige Kina. Undervejs gjorde marchererne holdt i Zunyi, hvor kommunistiske topfolk mødtes for at drøfte KKP’s fremtid. De, der var modstandere af Maos plan om bondeoprør og den kinesiske militærstrategi, blev kritiseret, mens Mao og hans tilhængere fik mere magt og prestige. Zunyi-konferencen, som mødet blev kendt, var et afgørende vendepunkt i Maos opstigning til KKP’s lederskab.
Fra sin base i Yan’an ledede Mao den kommunistiske modstand mod japanerne, som havde invaderet Manchuriet i 1931 og Kina i 1937. Selv om KKP midlertidigt allierede sig igen med KMT for at standse den japanske aggression, kom størstedelen af modstanden mod japanerne i Nordkina fra kommunisterne. KKP organiserede dygtigt bønderne og opbyggede den røde hærs rækker. Mao konsoliderede yderligere sit lederskab over KKP i 1942 ved at iværksætte en “berigtigelses”-kampagne mod KKP-medlemmer, der var uenige med ham. Blandt disse var “tilbagevendte bolsjevikker” Wang Ming, som havde studeret i Unionen af Socialistiske Sovjetrepublikker (USSR), og andre, som f.eks. forfatterne Wang Shiwei og Ding Ling. Også mens Mao var i Yan’an, lod han sig skille fra He Zizhen og giftede sig med skuespilleren Lan Ping, som skulle blive kendt som Jiang Qing og spille en stadig vigtigere rolle i partiet efter 1964.
I 1945, kort efter Japans kapitulation i Anden Verdenskrig, brød borgerkrig ud mellem KKP’s og KMT’s tropper. KKP, som havde massiv opbakning fra bønderne og en veldisciplineret rød hær, besejrede KMT i 1949. Den 1. oktober erklærede Mao grundlæggelsen af Folkerepublikken Kina (PRC) på Den Himmelske Freds Plads i Beijing.
Mao og KKP arvede et fattigt land, der var mærket af krig og i politisk uorden. Som formand for KKP styrede Mao genopbygningen af Folkerepublikken Kina. Efter Sovjetunionens model for opbygning af et socialistisk samfund beordrede Mao omfordeling af jord, udryddelse af godsejere på landet og etablering af sværindustri i byerne. I hele denne periode var Mao i høj grad afhængig af hjælp og ekspertise fra Sovjetunionen. USA blev Maos fjende, især under Koreakrigen (1950-1953), hvor omkring en million kinesiske soldater døde i kampen for Nordkorea, herunder Maos egen søn, Mao Anying. Mao frygtede fjendtlig infiltration og søgte at sikre politisk enhed i Kina. Mao iværksatte flere massekampagner for at udrydde forrædere og korruption, herunder “Undertrykkelse af de kontrarevolutionære”, “Tre-Anti”- og “Fem-Anti”-kampagnerne. Kampagnerne, som indebar intense undersøgelser af folks privatliv, lod kun få kinesiske borgere uberørt. I “Hundrede blomster”-bevægelsen i 1957 opfordrede Mao de intellektuelle til at kritisere KKP, idet han troede, at kritikken ville være mindre alvorlig. Da den ikke var det, iværksatte han “Anti-højreorienterede”-kampagnen, hvor han hurtigt vendte sig mod dem, der havde udtalt sig, stemplede dem som højreorienterede og fængslede eller landsforviste mange.
Maos tidlige erfaringer med bondeoprør overbeviste ham om bøndernes enorme styrkepotentiale. Han troede, at hvis de kinesiske masser var ordentligt organiseret og inspireret, kunne de kinesiske masser udrette fantastiske bedrifter. Fra midten af 1950’erne gik Mao ind for en hurtig dannelse af landbrugskommuner, idet han hævdede, at folkets energi kunne hjælpe Kina med at opnå en høj bølge af kommunistisk udvikling. Denne ideologi eksploderede i det store spring fremad i 1958. Mao opfordrede alle kinesere til at engagere sig i nidkært fysisk arbejde for at omdanne økonomien og overhale Vesten i industri- og landbrugsproduktion inden for få år. Bange for at skuffe deres ledere forfalskede bønderne tallene for kornproduktionen. Flere dårlige høstudbytter forårsagede massiv hungersnød og millioner af menneskers død i hele Kina.
Maos politik havde slået fejl, men de i regeringen, der kritiserede ham direkte, såsom Peng Dehuai, blev ydmyget og renset ud af embedet. Kritikken af Mao uden for regeringen blev også dæmpet, fordi den uddannede elite huskede urolighederne fra “De hundrede blomster”- og “anti-højreorienterede”-kampagnerne i 1957. Maos forhold til de intellektuelle var ubehageligt, og han var kritisk over for kløften mellem den uddannede byelites liv i byerne og landbefolkningens liv. Disse spændinger var blandt de underliggende årsager til kulturrevolutionen, en periode med social uro og politisk forfølgelse, som Mao iværksatte i 1966. Mao mobiliserede unge i de røde vagter for at angribe sine politiske rivaler, herunder hans udvalgte efterfølger, Liu Shaoqi. Med hjælp fra Lin Biao, lederen af Folkets Befrielseshær, etablerede Mao sig selv som en guddommelig kultfigur. Alle kinesere blev opfordret til at læse formand Maos citater (kendt som Maos lille røde bog), og Maos skrifter blev ophøjet til et ufejlbarligt filosofisk system kaldet “Mao Zedong-tankegangen”. Selv om Mao blev meget beundret, førte hans kulturrevolutionspolitik til katastrofale dødsfald og ødelæggelser i hele Kina. Han døde af Parkinsons sygdom den 9. september 1976. På den nationale partikongres i 1977 erklærede KKP, at kulturrevolutionen officielt var afsluttet i oktober 1976.
Efter Maos død blev hans indsats revurderet af hans efterfølger Deng Xiaoping. Mao blev rost for sine bidrag til modstanden mod Japan og grundlæggelsen af Folkerepublikken, men blev kritiseret for sine fejltagelser i Det Store Spring Fremad og Kulturrevolutionen. Mens mange kinesere udskammer Mao for sin brutalitet, beundres han også for sin magt og sin rolle som en af de mest indflydelsesrige historiske personer i det 20. århundrede. Hans jordiske rester er indkapslet i et mausoleum på Den Himmelske Freds Plads.