Staphylococcus aureus e os estreptococos beta-hemolíticos (BHS) são os 2 principais tipos de bactérias causadoras de infecções por tecidos moles. Historicamente, acreditava-se que a BHS era a principal causa de celulite difusa e não cultivável. No entanto, com a recente epidemia de S aureus resistente à meticilina (MRSA), associada à comunidade, causando infecções de tecidos moles cultiváveis, atualmente não está claro qual o papel de uma dessas bactérias nos casos em que a celulite é difusa e não cultivável. Essa incerteza levou ao uso de antibióticos de amplo espectro e aleatório para esse tipo de infecção, o que levou a um aumento do risco de reações adversas aos medicamentos, custos dos cuidados de saúde e surgimento de resistência nas bactérias. Para investigar esta questão, fizemos uma investigação prospectiva entre Dezembro de 2004 e Junho de 2007, inscrevendo todos os pacientes adultos admitidos no serviço de internamento do Centro Médico Olive View-UCLA, um hospital municipal de Los Angeles, com celulite difusa e não-culcurável. Foram obtidas sorologias agudas e convalescentes para anticorpos antistreptolysin-O e anti-DNase-B. Os dados dos pacientes foram analisados para resposta aos antibióticos beta-lactâmicos. O resultado primário foi a proporção destes casos causados pela BHS, como diagnosticado pelas sorologias e/ou hemoculturas, e o resultado secundário foi a taxa de resposta dos pacientes aos antibióticos beta-lactâmicos. Dos 248 pacientes inscritos, 69 foram excluídos da análise devido à perda para os critérios de acompanhamento ou exclusão. Dos 179 pacientes restantes, 73% dos casos de celulite não-culcurável foram causados por BHS. A análise dos resultados do tratamento com antibióticos beta-lactâmicos revelou que os pacientes diagnosticados com BHS tiveram uma resposta de 97% (71/73), enquanto aqueles que não tiveram BHS tiveram uma resposta de 91% (21/23), com uma taxa de resposta global de 95,8% (116/121). Os resultados desse grande estudo prospectivo mostram que a celulite difusa e não cultivável ainda é causada principalmente pela BHS, apesar da epidemia de MRSA, e que, para esse tipo de infecção, o tratamento com antibióticos beta-lactâmicos ainda é eficaz. Um algoritmo econômico e baseado em evidências pode ser útil para o tratamento empírico de infecções de partes moles não complicadas com base na presença ou ausência de uma fonte cultivável.