El Staphylococcus aureus y los estreptococos beta-hemolíticos (EHB) son los dos tipos principales de bacterias que causan infecciones de los tejidos blandos. Históricamente, se creía que los EHB eran la causa principal de la celulitis difusa no cultivable. Sin embargo, con la reciente epidemia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) asociada a la comunidad que causa infecciones de tejidos blandos cultivables, actualmente no está claro el papel que tiene cualquiera de estas bacterias en los casos en que la celulitis es difusa y no cultivable. Esta incertidumbre ha llevado a un uso de antibióticos de amplio espectro y aleatorio para este tipo de infecciones, lo que ha provocado un mayor riesgo de reacciones adversas a los medicamentos, costes sanitarios y aparición de resistencias en las bacterias. Para investigar esta cuestión, realizamos una investigación prospectiva entre diciembre de 2004 y junio de 2007, inscribiendo a todos los pacientes adultos ingresados en el servicio de hospitalización del Olive View-UCLA Medical Center, un hospital del condado de Los Ángeles, con celulitis difusa no cultivable. Se obtuvieron serologías agudas y de convalecencia para anticuerpos antiestreptolisina-O y anti-DNasa-B. Se analizaron los datos de los pacientes para determinar la respuesta a los antibióticos betalactámicos. El resultado primario fue la proporción de estos casos causados por el SHB, diagnosticados por serologías y/o hemocultivos, y el resultado secundario fue la tasa de respuesta de los pacientes a los antibióticos betalactámicos. De los 248 pacientes inscritos, 69 fueron eliminados del análisis por pérdida de seguimiento o por criterios de exclusión. De los 179 pacientes restantes, el 73% de los casos de celulitis no cultivable fueron causados por SHB. El análisis de los resultados del tratamiento con antibióticos betalactámicos reveló que los pacientes diagnosticados con SHB tuvieron una respuesta del 97% (71/73), mientras que los que no tenían SHB tuvieron una respuesta del 91% (21/23), con una tasa de respuesta global del 95,8% (116/121). Los resultados de este amplio estudio prospectivo muestran que la celulitis difusa no cultivable sigue siendo causada principalmente por el SHB, a pesar de la epidemia de SARM, y que para este tipo de infección, el tratamiento con antibióticos betalactámicos sigue siendo eficaz. Un algoritmo rentable y basado en la evidencia puede ser útil para el tratamiento empírico de las infecciones de tejidos blandos no complicadas en función de la presencia o ausencia de una fuente cultivable.