Kétszáz évvel ezelőtt Edward Jenner beoltotta James Phippst vakcinával, és 181 évvel később a himlő az általános oltás eredményeként eltűnt a Föld felszínéről. A modern oltástan követelményeihez képest a Jenner és utódai által alkalmazott eljárások rendkívül primitívek voltak, mivel a mikrobiológia és az immunológia területén szinte teljesen hiányoztak az ismeretek. A himlő elleni vakcina hatóanyaga a vaccinia vírus, amely sok tekintetben különbözik a természetes tehénhimlő vírusától; a “tehénhimlő” kifejezést több mint másfél évszázada használják a vakcina megnevezésére; ez maga is téves elnevezésnek tűnik, mert valószínűleg egy rágcsálókból származó vírus okozza, amely csak alkalmanként fertőz meg szarvasmarhákat vagy más állatfajokat, különösen macskákat. A vaccinia eredete továbbra is kétséges, de egy hihető magyarázat szerint a lópestisből származik. Jenner meg volt győződve arról, hogy egy ló eredetű vírussal dolgozik, amelyet alkalmanként a lóról a tehénre a farmokon dolgozó személyzet adott át. A lópestis mára teljesen eltűnt. Különösen a Jenner felfedezése utáni első években nagy zavart okoztak a tehén tőgyén jelentkező egyéb elváltozások, amelyeket “hamis tehénhimlőnek” neveztek. Ma már tudjuk, hogy ezeket az elváltozásokat a papuláris stomatitis, az áltehénhimlő vagy a para-vaccinia (fejőgombák), a herpes mammilitis és a papillomatosis vírusai okozhatták; ezeket nem lehetett megkülönböztetni a tehénhimlőtől vagy a vakcinától, emellett a baktériumok vagy egyéb okok okozta elváltozások is zavart okoztak. Az első nyolcvan évben a vakcinát szinte kizárólag karról karra adták át, az ezzel az eljárással járó kockázatokkal együtt; e módszer alkalmazásának egyik oka az állati eredetű anyag felhasználásával összefüggőnek vélt “bestiálissá válástól” való félelem volt. Számos fertőzést figyeltek meg a karról karra történő eljárás alkalmazása következtében: különösen a kezdetekben terjedt el a himlő, mivel az oltásokat fertőzött környezetben végezték. Több országban szifiliszt diagnosztizáltak a szifiliszes betegektől vett vakcina felhasználása után. Legalább két májgyulladásos gócról számoltak be a fertőzött emberi nyirok felhasználása után. A tuberkulózis vagy az akkoriban skrofulózisnak nevezett betegség átvitele valószínűtlen volt, de az oltásellenesek az egyik fő érvként használták az oltás ellen. A vakcinával időről időre átvitték a varicellát és a kanyarót, valamint a bakteriális fertőzéseket, például a staphylococcusokat, streptococcusokat stb. Egy másik probléma, amellyel a korai oltóorvosok szembesültek, a védettség csökkenése és eltűnése volt bizonyos számú év után. Jenner és utódai úgy vélték, hogy az oltás utáni immunitás élethosszig tartó lesz, ahogyan a varioláció után is az volt. Amikor a 19. század elején egyre többször fordult elő az immunitás leépülése, ez a megfigyelés teljes zűrzavarhoz vezetett, és több tucatnyi évnyi vita és vita kellett ahhoz, hogy az egyetlen logikus és hatékony intézkedést, azaz az újraoltást általánosan elfogadják és alkalmazzák. A 19. század utolsó harmadában a karról karra történő oltással nyert “emberi nyirokcsomót” fokozatosan mindenütt felváltotta az állati nyirokcsomó, azaz az állatok, főként borjak bőrén előállított vakcina. A váltás meghatározó tényezője az oltási szifilisz kockázata volt. Mindenütt vakcinázó intézeteket hoztak létre, ahol a vaccinia vírust borjak bőrén szaporították. A begyűjtött vírus minden alkalommal friss borjak beoltására szolgált; ez az oltások számának fokozatos növekedését eredményezte, ami a túloltás lehetséges kockázatához vezetett. E kockázat elkerülése érdekében időről időre emberen, szamáron, nyúlon vagy más fajokon végeztek passzázsokat.