Tweehonderd jaar geleden inoculeerde Edward Jenner James Phipps met vaccinia en 181 jaar later waren de pokken van het aardoppervlak verdwenen als gevolg van veralgemeende vaccinatie. Vergeleken met de eisen van de moderne vaccinologie waren de procedures die Jenner en zijn opvolgers toepasten, uiterst primitief wegens een bijna totaal gebrek aan kennis op het gebied van de microbiologie en de immunologie. Het werkzame bestanddeel van het pokkenvaccin is het vaccinia-virus, dat in vele opzichten verschilt van dat van de natuurlijke koepokken; de term “koepokken” wordt al meer dan anderhalve eeuw gebruikt om het vaccin aan te duiden; het blijkt zelf een verkeerde benaming te zijn, omdat het hoogstwaarschijnlijk gaat om een knaagdiervirus, dat slechts af en toe runderen of andere diersoorten, met name katten, infecteert. De oorsprong van vaccinia blijft twijfelachtig, maar een aannemelijke verklaring is dat het is afgeleid van paardenpokken. Jenner was ervan overtuigd dat hij werkte met een virus van paardenoorsprong, dat af en toe van het paard op de koe werd overgedragen door het personeel op de boerderijen. Paardenpokken zijn nu volledig verdwenen. Vooral in de eerste jaren na de ontdekking van Jenner werd grote verwarring gezaaid door andere letsels op de uier van de koe, die “valse koepokken” werden genoemd. Wij weten nu dat deze laesies veroorzaakt konden worden door de virussen papuleuze stomatitis, pseudo-koeienpokken of para-vaccinia (melkknobbels), herpes mammilitis en papillomatose; zij konden niet worden onderscheiden van die van koepokken of vaccinia; bovendien leidden laesies die te wijten waren aan bacteriën of andere oorzaken eveneens tot verwarring. Gedurende de eerste tachtig jaar werd het vaccin bijna uitsluitend van arm tot arm overgebracht, met alle risico’s van dien; een van de redenen om deze methode toe te passen was de vrees voor “bestialisering” die geacht werd verband te houden met het gebruik van materiaal van dierlijke oorsprong. Er zijn verschillende besmettingen geconstateerd als gevolg van het gebruik van de arm-op-arm-procedure: pokken werden overgedragen, vooral in het begin, omdat de vaccinaties werden uitgevoerd in een besmette omgeving. In verschillende landen werd syfilis vastgesteld na het gebruik van vaccin dat was genomen van syfilispatiënten. Ten minste twee besmettingshaarden van hepatitis werden gemeld na het gebruik van besmette menselijke lymfe. Overdracht van tuberculose of wat toen scrofulose werd genoemd, was onwaarschijnlijk, maar werd door de antivaccinisten gebruikt als een van de belangrijkste argumenten tegen vaccinatie. Varicella en mazelen werden van tijd tot tijd overgedragen met het vaccin en ook bacteriële infecties, zoals stafylokokken, streptokokken e.a. Globaal gezien bleef het aantal besmettingen echter beperkt in vergelijking met de grote aantallen vaccinaties die werden uitgevoerd. Een ander probleem waarmee de vroege vaccinatoren werden geconfronteerd, was dat van de afname en verdwijning van de immuniteit na een bepaald aantal jaren. Jenner en zijn opvolgers geloofden dat de immuniteit na de vaccinatie levenslang zou zijn, net zoals na de variolatie. Toen zich in het begin van de 19e eeuw steeds meer gevallen voordeden waarin de immuniteit afnam, leidde deze constatering tot totale verwarring en het duurde tientallen jaren van debat en controverse voordat de enige logische en doeltreffende maatregel, namelijk hervaccinatie, algemeen werd aanvaard en toegepast. In het laatste derde deel van de 19e eeuw werd “menselijke lymfe”, verkregen door vaccinatie van arm tot arm, geleidelijk overal vervangen door dierlijke lymfe, d.w.z. vaccin geproduceerd op de huid van dieren, voornamelijk kalveren. Doorslaggevend voor de omschakeling was het risico van vaccinatiesyfilis. Overal werden vaccininstituten opgericht, waar het vacciniavirus werd vermeerderd op de huid van kalveren. Het geoogste virus diende telkens voor de inenting van verse kalveren; dit leidde tot een geleidelijke toename van het aantal passages met het mogelijke risico van overattenuatie tot gevolg. Om dit risico te vermijden werden van tijd tot tijd passages uitgevoerd bij de mens, ezels, konijnen of andere diersoorten.