För 200 år sedan vaccinerade Edward Jenner James Phipps med vaccinia och 181 år senare hade smittkopporna försvunnit från jordens yta som ett resultat av den allmänna vaccinationen. Jämfört med de krav som ställs på modern vaccinologi var de förfaranden som Jenner och hans efterföljare använde extremt primitiva på grund av en nästan total avsaknad av kunskap inom mikrobiologi och immunologi. Den aktiva principen i vaccinet mot smittkoppor är vacciniaviruset, som i många avseenden skiljer sig från det som finns i de naturliga koskopporna. Begreppet ”koskoppor” har använts i mer än ett och ett halvt århundrade för att beteckna vaccinet, men det visar sig i sig självt vara en felaktig benämning, eftersom det troligen är ett virus från gnagare, som bara ibland infekterar nötkreatur eller andra arter, framför allt katter. Vaccinens ursprung är fortfarande tveksamt, men en rimlig förklaring är att det härstammar från hästkoppor. Jenner var övertygad om att han arbetade med ett virus av hästar, som ibland överfördes från häst till ko av personalen på gårdarna. Hästkoppor har nu helt försvunnit. Särskilt under de första åren efter Jenners upptäckt orsakades stor förvirring av andra lesioner på koens juver, som kallades ”falska koskoppor”. I dag vet vi att dessa lesioner kunde orsakas av virus av papulös stomatit, pseudokoppor eller para-vaccinia (mjölkarknölar), herpes mammilitis och papillomatos; de kunde inte särskiljas från dem som orsakades av kokavkoppor eller vaccinia, och dessutom ledde lesioner som berodde på bakterier eller andra orsaker också till förvirring. Under de första åttio åren överfördes vaccinet nästan uteslutande från arm till arm med de risker som är förknippade med detta förfarande; ett av skälen till att tillämpa denna metod var rädslan för ”bestialisering” som man trodde var förknippad med användningen av material av animaliskt ursprung. Flera smittor har observerats till följd av användningen av förfarandet från arm till arm: smittkoppor överfördes, särskilt i början, eftersom vaccinationerna utfördes i en kontaminerad miljö. Syfilis diagnostiserades i flera länder efter användning av vaccin som tagits från syfilispatienter. Minst två hepatitförekomster rapporterades efter användning av kontaminerad mänsklig lymfkörtel. Överföring av tuberkulos eller det som då kallades skrofulos var osannolik, men användes som ett av de viktigaste argumenten mot vaccinering av antivaccinisterna. Varicella och mässling överfördes då och då med vaccinet och även bakterieinfektioner, såsom stafylokocker, streptokocker m.fl. Ur global synvinkel förblev dock antalet kontamineringar begränsat i jämförelse med det stora antal vaccinationer som genomfördes. Ett annat problem som de tidiga vaccinatörerna stod inför var att immuniteten minskade och försvann efter ett visst antal år. Jenner och hans efterföljare trodde att immuniteten efter vaccinering skulle vara livslång på samma sätt som efter variolering. När det i början av 1800-talet inträffade allt fler nedbrytningar av immuniteten ledde denna iakttagelse till total förvirring och det tog dussintals år av debatt och kontroverser innan den enda logiska och effektiva åtgärden, dvs. revaccination, allmänt accepterades och genomfördes. Under den sista tredjedelen av 1800-talet ersattes ”mänsklig lymfa”, som erhållits genom arm-till-arm-vaccination, successivt och överallt av animalisk lymfa, dvs. vaccin som producerats på huden av djur, främst kalvar. Den avgörande faktorn för bytet var risken för vaccinationssyfilis. Överallt skapades vaccininstitut, där vacciniaviruset förökades på kalvars hud. Det skördade viruset användes varje gång för att injicera färska kalvar; detta ledde till en gradvis ökning av antalet passeringar, vilket ledde till en möjlig risk för överbelastning. För att undvika denna risk utfördes då och då passeringar på människor, åsnor, kaniner eller andra arter.