Kaksisataa vuotta sitten Edward Jenner rokotti James Phippsia rokotteella, ja 181 vuotta myöhemmin isorokko oli kadonnut maapallon pinnalta yleistyneen rokottamisen seurauksena. Nykyaikaisen rokotustekniikan vaatimuksiin verrattuna Jennerin ja hänen seuraajiensa käyttämät menetelmät olivat äärimmäisen alkeellisia, koska mikrobiologian ja immunologian alan tietämys puuttui lähes kokonaan. Isorokkorokotteen vaikuttavana aineena on rokotevirus, joka eroaa monessa suhteessa luonnollisen lehmärokkorokon vaikuttavasta aineesta; termiä ”lehmärokko” on käytetty yli puolitoista vuosisataa rokotteesta; se on itsessään virheellinen nimitys, koska se on todennäköisesti peräisin jyrsijöiden viruksesta, joka tarttuu vain satunnaisesti nautaeläimiin tai muihin eläinlajeihin, erityisesti kissoihin. Rokotteen alkuperä on edelleen kyseenalainen, mutta uskottava selitys on, että se on peräisin hevosrokosta. Jenner oli vakuuttunut siitä, että hän työskenteli hevoseläinperäisen viruksen kanssa, joka tarttui satunnaisesti hevosesta lehmään maatilojen henkilökunnan välityksellä. Hevosrokko on nykyään hävinnyt kokonaan. Varsinkin ensimmäisinä vuosina Jennerin löydön jälkeen suurta hämmennystä aiheuttivat lehmän utareen muut vauriot, joita kutsuttiin ”vääriksi lehmärokkoiksi”. Nykyään tiedämme, että nämä vauriot saattoivat johtua papulaarisen stomatiitin, pseudo-lehmärokon tai para-vaccinian (lypsäjän kyhmyt), herpes mammilitiksen ja papillomatoosin viruksista; niitä ei voitu erottaa lehmärokon tai rokotteen aiheuttamista vaurioista, minkä lisäksi myös bakteerien tai muiden syiden aiheuttamat vauriot aiheuttivat sekaannusta. Ensimmäisten kahdeksankymmenen vuoden aikana rokotetta siirrettiin lähes yksinomaan käsivarresta käsivarteen menettelyyn liittyvine riskeineen; yksi syy tämän menetelmän soveltamiseen oli pelko ”eläimellistämisestä”, jonka ajateltiin liittyvän eläinperäisen materiaalin käyttöön. Kädestä käteen -menetelmän käytön seurauksena on havaittu useita tartuntoja: isorokko tarttui erityisesti alussa, koska rokotukset suoritettiin saastuneessa ympäristössä. Useissa maissa diagnosoitiin kuppa sen jälkeen, kun kuplapotilailta otettua rokotetta oli käytetty. Ainakin kahdesta hepatiittipesäkkeestä raportoitiin saastuneen ihmisen imusolmukkeen käytön jälkeen. Tuberkuloosin tai tuolloin skrofuloosiksi kutsutun taudin leviäminen oli epätodennäköistä, mutta rokotevastaiset käyttivät sitä yhtenä tärkeimmistä rokotusten vastaisista argumenteista. Varicella ja tuhkarokko tarttuivat ajoittain rokotteen mukana, samoin kuin bakteeri-infektiot, kuten stafylokokit, streptokokit ja muut. Maailmanlaajuisesti tarkasteltuna kontaminaatioiden määrä pysyi kuitenkin vähäisenä verrattuna tehtyjen rokotusten suureen määrään. Toinen ongelma, johon varhaiset rokottajat törmäsivät, oli immuniteetin heikkeneminen ja katoaminen tiettyjen vuosien jälkeen. Jenner ja hänen seuraajansa uskoivat, että rokotuksen jälkeinen immuniteetti olisi elinikäinen, kuten se oli variolaation jälkeen. Kun 1800-luvun alkupuolella immuniteetti heikkeni yhä useammin, tämä havainto johti täydelliseen sekaannukseen, ja tarvittiin kymmeniä vuosia keskustelua ja kiistoja, ennen kuin ainoa looginen ja tehokas toimenpide, eli uusintarokotus, hyväksyttiin ja otettiin yleisesti käyttöön. 1800-luvun viimeisen kolmanneksen aikana käsivarsirokotusten avulla saatu ihmisen imusolmuke korvattiin vähitellen kaikkialla eläinten imusolmukkeella eli eläinten, lähinnä vasikoiden, iholla tuotetulla rokotteella. Ratkaiseva tekijä siirtymisessä oli rokotussyfilisriski. Kaikkialle perustettiin rokotuslaitoksia, joissa rokotevirusta lisättiin vasikoiden iholla. Kerättyä virusta käytettiin joka kerta tuoreiden vasikoiden rokottamiseen; tämä johti läpivientien määrän asteittaiseen kasvuun, mikä johti mahdolliseen ylilyöntiriskiin. Tämän riskin välttämiseksi tehtiin aika ajoin ihmisiin, aaseihin, kaneihin tai muihin lajeihin tehtyjä passagointeja.