For 200 år siden vaccinerede Edward Jenner James Phipps med vaccinia, og 181 år senere var kopper forsvundet fra jordens overflade som følge af generaliseret vaccination. Sammenlignet med kravene i den moderne vaccinologi var de procedurer, som Jenner og hans efterfølgere anvendte, yderst primitive på grund af en næsten total mangel på viden inden for mikrobiologi og immunologi. Det aktive princip i koppevaccinen er vacciniavirus, som i mange henseender adskiller sig fra det aktive princip i de naturlige kopper; udtrykket “kopper” er blevet brugt i mere end halvandet århundrede til at betegne vaccinen; det viser sig i sig selv at være en forkert betegnelse, fordi det højst sandsynligt er et virus fra gnavere, som kun lejlighedsvis inficerer kvæg eller andre arter, især katte. Vaccines oprindelse er fortsat tvivlsom, men en plausibel forklaring er, at den stammer fra hestekopper. Jenner var overbevist om, at han arbejdede med en virus af hesteoprindelse, som lejlighedsvis blev overført fra hesten til koen af personalet på gårdene. Hestekopper er nu helt forsvundet. Især i de første år efter Jenners opdagelse blev der skabt stor forvirring på grund af andre læsioner på koens yver, som blev kaldt “falske kopper”. Vi ved i dag, at disse læsioner kunne være forårsaget af virus af papulær stomatitis, pseudokopper eller para-vaccinia (malkerknuder), herpes mammilitis og papillomatose; de kunne ikke skelnes fra dem af kopper eller vaccinia, og desuden gav læsioner forårsaget af bakterier eller andre årsager også anledning til forvirring. I de første 80 år blev vaccinen næsten udelukkende overført fra arm til arm med de risici, der var forbundet med denne procedure; en af grundene til at anvende denne metode var frygten for “bestialisering”, som man mente var forbundet med brugen af materiale af animalsk oprindelse. Der er konstateret adskillige kontamineringer som følge af anvendelsen af arm til arm-proceduren: kopper blev overført, især i begyndelsen, fordi vaccinationerne blev udført i et kontamineret miljø. Syfilis blev diagnosticeret i flere lande efter anvendelse af vaccine fra syfilispatienter. Der blev rapporteret om mindst to leverbetændelser efter brug af kontamineret menneskelig lymfe. Overførsel af tuberkulose eller det, der dengang blev betegnet som scrofulose, var usandsynlig, men blev brugt som et af de vigtigste argumenter mod vaccination af antivaccinisterne. Varicella og mæslinger blev fra tid til anden overført med vaccinen og også bakterieinfektioner som f.eks. stafylokokker, streptokokker m.m. Set ud fra et globalt synspunkt forblev antallet af kontamineringer dog begrænset i forhold til det store antal vaccinationer, der blev foretaget. Et andet problem, som de tidlige vaccinatorer stod over for, var, at immuniteten aftog og forsvandt efter et vist antal år. Jenner og hans efterfølgere troede, at immuniteten efter vaccinationen ville være livslang, ligesom den var det efter variolation. Da der i begyndelsen af det 19. århundrede opstod flere og flere immunitetsnedbrud, førte denne konstatering til total forvirring, og det tog snesevis af år med debat og kontroverser, før den eneste logiske og effektive foranstaltning, dvs. revaccination, blev almindeligt accepteret og gennemført. I den sidste tredjedel af det 19. århundrede blev “menneskelig lymfe”, der blev fremstillet ved arm-til-arm-vaccination, gradvist erstattet overalt af animalsk lymfe, dvs. vaccine fremstillet på huden af dyr, hovedsagelig kalve. Den afgørende faktor for dette skift var risikoen for vaccinationssyfilis. Overalt blev der oprettet vaccineinstitutter, hvor vaccinevirus blev opformeret på kalves hud. Det høstede virus blev hver gang brugt til inokulation af friske kalve; dette resulterede i en gradvis forøgelse af antallet af passager, hvilket førte til en mulig risiko for overforgiftning. For at undgå denne risiko blev der fra tid til anden foretaget passager på mennesker, æsler, kaniner eller andre arter.