200年前に Edward Jenner は James Phipps にワクチニアを接種し、181年後に天然痘は一般化されて地上から姿を消しました。 ジェンナーやその後継者たちは、微生物学や免疫学の知識がほとんどなかったため、現代のワクチン接種の必要性に比べると、極めて原始的な方法であった。 天然痘ワクチンの有効成分はワクシニアウイルスで、多くの点で天然の牛痘とは異なる。「牛痘」という言葉は、1世紀半以上にわたってワクチンの呼称として使われてきたが、これは誤用と思われる。 ワクシニアの起源はまだ不明であるが、馬痘に由来するという説が有力である。 ジェンナーは馬由来のウイルスを扱っていることを確信していたが、そのウイルスは農場の職員によって馬から牛に伝染することがあった。 馬痘は現在では完全に消滅している。 特にジェンナーの発見から数年間は、牛の乳房にできる別の病変が「偽牛痘」と呼ばれ、大きな混乱を招いた。 これらの病変は、乳頭性口内炎、偽牛痘、パラ乳頭症、乳腺ヘルペス、乳頭腫症などのウイルスによるもので、牛痘やワクシニアと区別がつかないこと、さらに細菌などによる病変も混乱を招いたことが現在では知られている。 最初の80年間は、ほとんど腕から腕へとワクチンが移されていたが、この方法には危険が伴う。この方法を採用した理由のひとつは、動物由来の材料を使用することで「獣化」すると考えられていたことである。 腕と腕をくっつけるという方法が使われた結果、いくつかの汚染が確認されている。特に初期には、汚染された環境で予防接種が行われたため、天然痘が感染した。 梅毒患者から採取したワクチンを使用した後、数カ国で梅毒が診断された。 汚染された人間のリンパ液を使用した後、少なくとも2つの肝炎の病巣が報告された。 結核や、当時は瘰癧（るいれき）と呼ばれていた病気の感染は考えにくかったが、反ワクチン論者のワクチン接種に対する主な反論の1つに使われた。 水痘や麻疹はワクチンによって時々感染し、ブドウ球菌や連鎖球菌などの細菌感染もあった。しかし、世界的に見れば、大量のワクチン接種の割には汚染は限定的であった。 もうひとつ、初期のワクチン接種者が抱えていた問題は、ある一定の年数が経過すると免疫が低下し、消失してしまうことであった。 ジェンナーやその後継者たちは、ワクチン接種後の免疫は変種接種後の免疫と同様に一生続くと信じていた。 19世紀初頭に免疫の崩壊が続出すると、この観察は大混乱を招き、唯一の論理的かつ有効な対策である再接種が一般に受け入れられ実施されるまでには、数十年の議論と論争が必要であった。 19世紀後半になると、腕から腕へのワクチン接種で得られる「ヒトリンパ」に代わって、動物（主に子牛）の皮膚で作られる「動物リンパ」が各地で徐々に使われるようになった。 この切り替えの決め手は、ワクチン接種による梅毒の危険性であった。 各地にワクチン研究所が作られ、子牛の皮膚でワクシニアウイルスを増殖させることが行われた。 採取したウイルスは、その都度新しい子牛に接種された。その結果、接種回数が徐々に増え、過剰接種の危険性が出てきた。 このリスクを回避するために、ヒト、ロバ、ウサギなどでの継代が適宜行われた。