Há duzentos anos Edward Jenner inoculou James Phipps com vacina e 181 anos depois a varíola tinha desaparecido da superfície da terra como resultado da vacinação generalizada. Em comparação com as exigências da vacinologia moderna, os procedimentos utilizados por Jenner e seus sucessores foram extremamente primitivos devido a uma quase total falta de conhecimento no campo da microbiologia e imunologia. O princípio ativo da vacina contra a varíola é o vírus da vacina, que em muitos aspectos difere do da varíola natural; o termo “varíola” tem sido usado há mais de um século e meio para designar a vacina; ele próprio parece ser um nome errado, pois é muito provavelmente por um vírus de roedores, que só ocasionalmente infecta bovinos ou outras espécies, especialmente gatos. A origem da vacina permanece duvidosa, mas uma explicação plausível é que ela é derivada da varíola dos cavalos. Jenner estava convencido de que ele estava trabalhando com um vírus de origem equina, que ocasionalmente era transmitido do cavalo para a vaca pelo pessoal das fazendas. A varíola do cavalo desapareceu completamente. Especialmente durante os primeiros anos após a descoberta de Jenner, grande confusão foi causada por outras lesões no úbere da vaca, que foram chamadas de “espúria de varíola”. Sabemos hoje que essas lesões podem ser causadas pelos vírus da estomatite papular, pseudo-cowpox ou para-vaccinia (nódulos do leiteiro), herpes mamilite e papilomatose; elas não podiam ser diferenciadas das da varíola ou vacina, além de que as lesões devidas a bactérias ou outras causas também levavam à confusão. Durante os primeiros oitenta anos a vacina estava sendo transferida quase que exclusivamente de braço a braço com os riscos inerentes a este procedimento; uma das razões para aplicar este método foi o medo da “bestialização” que se pensava estar ligada ao uso de material de origem animal. Várias contaminações foram observadas como resultado do uso do procedimento braço a braço: a varíola foi transmitida, especialmente no início, porque as vacinações eram realizadas em um ambiente contaminado. A sífilis foi diagnosticada em vários países após o uso da vacina retirada de pacientes com sífilis. Pelo menos dois focos de hepatite foram relatados após o uso de linfa humana contaminada. A transmissão da tuberculose ou do que foi então designado como escrofulose era improvável, mas foi usado como um dos principais argumentos contra a vacinação pelos antivaccinistas. Varicela e sarampo foram transmitidos de tempos em tempos com a vacina e também infecções bacterianas, tais como estafilococos, estreptococos e.a. Do ponto de vista global, entretanto, o número de contaminações permaneceu limitado em comparação com o grande número de vacinações que foram realizadas. Outro problema que os primeiros vacinadores enfrentavam era o do declínio e desaparecimento da imunidade após um certo número de anos. Jenner e seus sucessores acreditavam que a imunidade pós-vacinação seria vitalícia como era após a variolação. Quando, no início do século XIX, ocorreram cada vez mais falhas na imunidade, esta observação levou a uma confusão total e levou dezenas de anos de debate e controvérsia antes que a única medida lógica e eficaz, ou seja, a revacinação, fosse geralmente aceite e implementada. No último terço do século XIX, a “linfa humana”, obtida por vacinação de braço a braço, foi gradualmente substituída em toda parte por linfa animal, ou seja, vacina produzida na pele de animais, principalmente bezerros. O fator determinante na troca foi o risco de vacinação contra a sífilis. Por toda parte foram criados institutos de vacinas, onde o vírus da vacina foi propagado na pele dos bezerros. O vírus colhido serviu cada vez para a inoculação de bezerros frescos; isto resultou em um aumento gradual do número de passagens levando a um possível risco de desatenção excessiva. Para evitar este risco, passagens no homem, burros, coelhos ou outras espécies foram realizadas de tempos em tempos.