Vor zweihundert Jahren impfte Edward Jenner James Phipps mit Vaccinia, und 181 Jahre später waren die Pocken als Ergebnis der allgemeinen Impfung von der Erdoberfläche verschwunden. Verglichen mit den Erfordernissen der modernen Vakzinologie waren die von Jenner und seinen Nachfolgern angewandten Verfahren äußerst primitiv, da die Kenntnisse auf dem Gebiet der Mikrobiologie und Immunologie fast völlig fehlten. Das aktive Prinzip des Pockenimpfstoffs ist das Vaccinia-Virus, das sich in vielerlei Hinsicht von dem der natürlichen Kuhpocken unterscheidet; der Begriff „Kuhpocken“ wird seit mehr als anderthalb Jahrhunderten zur Bezeichnung des Impfstoffs verwendet; er scheint selbst eine falsche Bezeichnung zu sein, da es sich höchstwahrscheinlich um ein Virus von Nagetieren handelt, das nur gelegentlich Rinder oder andere Arten, insbesondere Katzen, infiziert. Der Ursprung der Vaccinia ist nach wie vor zweifelhaft, aber eine plausible Erklärung ist, dass sie von den Pferdepocken abgeleitet ist. Jenner war davon überzeugt, dass es sich um ein Virus pferdeartigen Ursprungs handelte, das gelegentlich durch das Personal in den Betrieben vom Pferd auf die Kuh übertragen wurde. Die Pferdepocken sind heute vollständig verschwunden. Vor allem in den ersten Jahren nach Jenners Entdeckung sorgten andere Läsionen am Euter der Kuh, die als „falsche Kuhpocken“ bezeichnet wurden, für große Verwirrung. Heute wissen wir, dass diese Läsionen durch die Viren der Stomatitis papularis, der Pseudokuhpocken oder der Paravakzinie (Melkerknötchen), des Herpes mammilitis und der Papillomatose verursacht werden konnten; sie waren nicht von denen der Kuhpocken oder der Vaccinia zu unterscheiden, außerdem führten Läsionen aufgrund von Bakterien oder anderen Ursachen ebenfalls zu Verwirrung. In den ersten achtzig Jahren wurde der Impfstoff fast ausschließlich von Arm zu Arm übertragen, mit den damit verbundenen Risiken; einer der Gründe für die Anwendung dieser Methode war die Angst vor einer „Bestialisierung“, die mit der Verwendung von Material tierischen Ursprungs verbunden sein sollte. Bei der Anwendung des Arm-zu-Arm-Verfahrens wurden mehrere Kontaminationen beobachtet: Pocken wurden übertragen, vor allem in der Anfangszeit, da die Impfungen in einer kontaminierten Umgebung durchgeführt wurden. In mehreren Ländern wurde nach der Verwendung von Impfstoffen, die von Syphilis-Patienten entnommen wurden, Syphilis diagnostiziert. Mindestens zwei Hepatitisherde wurden nach der Verwendung von kontaminierter menschlicher Lymphe gemeldet. Die Übertragung von Tuberkulose oder der damals so genannten Skrofulose war unwahrscheinlich, wurde aber von den Impfgegnern als eines der Hauptargumente gegen die Impfung angeführt. Varizellen und Masern wurden gelegentlich durch den Impfstoff übertragen, ebenso bakterielle Infektionen wie Staphylokokken, Streptokokken u.a. Global gesehen blieb die Zahl der Kontaminationen jedoch im Vergleich zu den großen Zahlen der durchgeführten Impfungen begrenzt. Ein weiteres Problem, mit dem sich die frühen Impfgegner konfrontiert sahen, war das Nachlassen und Verschwinden der Immunität nach einer bestimmten Anzahl von Jahren. Jenner und seine Nachfolger glaubten, dass die Immunität nach der Impfung lebenslang anhalten würde, wie es auch nach der Variolation der Fall war. Als zu Beginn des 19. Jahrhunderts immer mehr Immunitätseinbrüche auftraten, führte diese Beobachtung zu völliger Verwirrung, und es dauerte Dutzende von Jahren der Debatte und Kontroverse, bevor die einzige logische und wirksame Maßnahme, nämlich die Wiederimpfung, allgemein akzeptiert und umgesetzt wurde. Im letzten Drittel des 19. Jahrhunderts wurde die „menschliche Lymphe“, die durch Arm-zu-Arm-Impfung gewonnen wurde, allmählich überall durch tierische Lymphe ersetzt, d. h. durch Impfstoff, der auf der Haut von Tieren, hauptsächlich Kälbern, hergestellt wurde. Ausschlaggebend für diese Umstellung war die Gefahr der Impfsyphilis. Überall wurden Impfstoffinstitute gegründet, in denen das Vaccinia-Virus auf der Haut von Kälbern vermehrt wurde. Das geerntete Virus diente jedes Mal zur Inokulation frischer Kälber; dies führte zu einer allmählichen Erhöhung der Zahl der Passagen, was die Gefahr einer Überdüngung mit sich brachte. Um dieses Risiko zu vermeiden, wurden von Zeit zu Zeit Passagen an Menschen, Eseln, Kaninchen oder anderen Arten durchgeführt.