Cu două sute de ani în urmă, Edward Jenner i-a inoculat lui James Phipps vaccinia, iar 181 de ani mai târziu variola a dispărut de pe suprafața pământului ca urmare a vaccinării generalizate. În comparație cu cerințele vaccinologiei moderne, procedurile folosite de Jenner și succesorii săi, erau extrem de primitive din cauza lipsei aproape totale de cunoștințe în domeniul microbiologiei și imunologiei. Principiul activ al vaccinului antivariolic este virusul vaccinia, care, în multe privințe, diferă de cel al variolei naturale; termenul „variola vacii” a fost folosit timp de mai bine de un secol și jumătate pentru a desemna vaccinul; el însuși pare a fi un termen impropriu, deoarece este cel mai probabil produs de un virus al rozătoarelor, care infectează doar ocazional bovinele sau alte specii, în special pisicile. Originea vacciniei rămâne îndoielnică, dar o explicație plauzibilă este aceea că ar fi derivată din variola calului. Jenner era convins că lucra cu un virus de origine ecvină, care era transmis ocazional de la cal la vacă de către personalul din ferme. Variola calului a dispărut complet în prezent. Mai ales în primii ani de după descoperirea lui Jenner, o mare confuzie a fost provocată de alte leziuni de pe ugerul vacii, care au fost numite „variolă de vacă falsă”. Astăzi știm că aceste leziuni puteau fi provocate de virusurile stomatitei papuloase, pseudo-vaccinii sau para-vaccinii (noduli de muls), herpes mamilitis și papilomatoză; ele nu puteau fi diferențiate de cele ale variolei sau ale vacciniei, în plus, leziunile datorate bacteriilor sau altor cauze au dus, de asemenea, la confuzie. În primii optzeci de ani, vaccinul a fost transferat aproape exclusiv de la un braț la altul, cu riscurile inerente acestei proceduri; unul dintre motivele aplicării acestei metode a fost teama de „bestializare”, despre care se credea că este legată de utilizarea de material de origine animală. Au fost observate mai multe contaminări ca urmare a utilizării procedurii de la braț la braț: variola a fost transmisă, mai ales la început, deoarece vaccinările se efectuau într-un mediu contaminat. Sifilisul a fost diagnosticat în mai multe țări după utilizarea vaccinului prelevat de la pacienți cu sifilis. Cel puțin două focare de hepatită au fost raportate după utilizarea limfei umane contaminate. Transmiterea tuberculozei sau a ceea ce pe atunci era desemnat drept scrofuloză era puțin probabilă, dar a fost folosită ca unul dintre principalele argumente împotriva vaccinării de către antivacciniști. Varicela și rujeola au fost transmise din când în când cu ajutorul vaccinului și, de asemenea, infecții bacteriene, cum ar fi stafilococi, streptococi ș.a. Din punct de vedere global, totuși, numărul de contaminări a rămas limitat în comparație cu numărul mare de vaccinări care au fost efectuate. O altă problemă cu care s-au confruntat primii vaccinatori a fost aceea a declinului și dispariției imunității după un anumit număr de ani. Jenner și succesorii săi credeau că imunitatea de după vaccinare va fi pe viață, așa cum a fost după variolizare. Atunci când, în prima parte a secolului al XIX-lea, au apărut din ce în ce mai multe scăderi ale imunității, această observație a dus la o confuzie totală și a fost nevoie de zeci de ani de dezbateri și controverse înainte ca singura măsură logică și eficientă, și anume revaccinarea, să fie general acceptată și pusă în aplicare. În ultima treime a secolului al XIX-lea, „limfa umană”, obținută prin vaccinare de la braț la braț, a fost treptat înlocuită peste tot cu limfa animală, adică vaccinul produs pe pielea animalelor, în special a vițeilor. Factorul determinant în această schimbare a fost riscul de sifilis vaccinal. Peste tot au fost create institute de vaccinare, unde virusul vaccinia era propagat pe pielea vițeilor. Virusul recoltat servea de fiecare dată pentru inocularea vițeilor proaspeți; acest lucru a dus la o creștere treptată a numărului de treceri, ceea ce a dus la un posibil risc de supraatenuare. Pentru a evita acest risc, s-au efectuat din când în când treceri la om, măgar, iepure sau alte specii.