Před dvěma sty lety Edward Jenner očkoval Jamese Phippse vakcínou a o 181 let později zmizely neštovice z povrchu zemského v důsledku plošného očkování. Ve srovnání s požadavky moderní vakcinologie byly postupy, které Jenner a jeho následovníci používali, nesmírně primitivní, protože téměř zcela chyběly znalosti v oblasti mikrobiologie a imunologie. Účinnou látkou vakcíny proti pravým neštovicím je virus vaccinia, který se v mnoha ohledech liší od viru přirozených kravských neštovic; termín „kravské neštovice“ se pro označení vakcíny používá již více než půldruhého století; sám o sobě se jeví jako nesprávné označení, protože se s největší pravděpodobností jedná o virus hlodavců, který pouze příležitostně infikuje skot nebo jiné druhy zvířat, zejména kočky. Původ vakcíny zůstává pochybný, ale pravděpodobným vysvětlením je, že pochází z koňských neštovic. Jenner byl přesvědčen, že pracuje s virem koňského původu, který se příležitostně přenáší z koní na krávy prostřednictvím personálu na farmách. Koňské neštovice dnes již zcela vymizely. Zejména v prvních letech po Jennerově objevu vyvolávaly velký zmatek jiné léze na kravském vemeni, kterým se říkalo „falešné kravské neštovice“. Dnes víme, že tyto léze mohly být způsobeny viry papulární stomatitidy, pseudokravských neštovic nebo paravakcíny (dojičské uzlíky), herpes mammilitis a papilomatózy; nebylo možné je odlišit od lézí kravských neštovic nebo vakcíny, navíc léze způsobené bakteriemi nebo jinými příčinami také vedly ke zmatkům. Během prvních osmdesáti let se vakcína přenášela téměř výhradně z ruky do ruky s riziky spojenými s tímto postupem; jedním z důvodů pro použití této metody byla obava z „bestializace“, která měla být spojena s použitím materiálu zvířecího původu. V důsledku používání postupu z ruky na ruku bylo zaznamenáno několik kontaminací: zejména zpočátku se přenášely neštovice, protože očkování probíhalo v kontaminovaném prostředí. V několika zemích byla po použití vakcíny odebrané pacientům se syfilidou diagnostikována syfilis. Po použití kontaminované lidské lymfy byla hlášena nejméně dvě ohniska hepatitidy. Přenos tuberkulózy nebo toho, co se tehdy označovalo jako skrofulóza, byl nepravděpodobný, ale antivakcinisté jej používali jako jeden z hlavních argumentů proti očkování. Vakcínou byly čas od času přeneseny plané neštovice a spalničky a také bakteriální infekce, jako jsou stafylokoky, streptokoky aj. Z globálního hlediska však počet kontaminací zůstával ve srovnání s velkým počtem provedených očkování omezený. Dalším problémem, se kterým se první očkovatelé potýkali, byl pokles a vymizení imunity po určitém počtu let. Jenner a jeho následovníci věřili, že imunita po očkování bude celoživotní, stejně jako tomu bylo po varioléze. Když na počátku 19. století docházelo ke stále častějším výpadkům imunity, vedlo toto zjištění k naprostému zmatku a trvalo desítky let diskusí a sporů, než bylo obecně přijato a zavedeno jediné logické a účinné opatření, tj. revakcinace. V poslední třetině 19. století byla „lidská lymfa“ získaná očkováním z ruky do ruky postupně všude nahrazena zvířecí lymfou, tj. vakcínou vyrobenou na kůži zvířat, především telat. Rozhodujícím faktorem pro změnu bylo riziko očkovací syfilidy. Všude vznikaly vakcinační ústavy, kde se virus vakcíny množil na kůži telat. Sklizený virus sloužil pokaždé k očkování čerstvých telat; to vedlo k postupnému zvyšování počtu pasáží, což vedlo k možnému riziku přeočkování. Aby se tomuto riziku předešlo, byly čas od času prováděny pasáže na člověku, oslech, králících nebo jiných druzích.