Dwieście lat temu Edward Jenner zaszczepił Jamesa Phippsa szczepionką vaccinia i 181 lat później ospa prawdziwa zniknęła z powierzchni ziemi w wyniku uogólnionych szczepień. W porównaniu z wymaganiami współczesnej wakcynologii, procedury stosowane przez Jennera i jego następców były niezwykle prymitywne z powodu prawie całkowitego braku wiedzy w dziedzinie mikrobiologii i immunologii. Aktywną zasadą szczepionki przeciwko ospie wietrznej jest wirus vaccinia, który pod wieloma względami różni się od wirusa naturalnej ospy krowianki; termin „ospa krowianka” był używany przez ponad półtora wieku dla określenia szczepionki; sam w sobie wydaje się być błędnym określeniem, ponieważ najprawdopodobniej jest to wirus gryzoni, który tylko sporadycznie zaraża bydło lub inne gatunki, zwłaszcza koty. Pochodzenie vaccinii pozostaje wątpliwe, ale wiarygodnym wyjaśnieniem jest to, że wywodzi się ona z ospy końskiej. Jenner był przekonany, że pracował z wirusem pochodzenia końskiego, który od czasu do czasu był przenoszony z konia na krowę przez personel w gospodarstwach rolnych. Ospa końska obecnie całkowicie zanikła. Szczególnie w pierwszych latach po odkryciu Jennera wielkie zamieszanie wywoływały inne zmiany na wymieniu krowy, które nazywano „fałszywą ospą krowią”. Dziś wiemy, że zmiany te mogły być wywołane przez wirusy brodawkowego zapalenia jamy ustnej, ospy rzekomej lub parawakcynozy (guzki mleczne), opryszczki zwykłej i brodawczakowatości; nie można ich było odróżnić od zmian wywołanych przez ospę krowią lub vaccinię, ponadto zmiany wywołane przez bakterie lub inne przyczyny również prowadziły do zamieszania. Przez pierwsze osiemdziesiąt lat szczepionka była przenoszona prawie wyłącznie z ręki do ręki, z ryzykiem związanym z tą procedurą; jednym z powodów stosowania tej metody była obawa przed „bestializacją”, którą uważano za związaną z użyciem materiału pochodzenia zwierzęcego. W wyniku stosowania procedury „ręka w rękę” zaobserwowano kilka przypadków zakażenia: ospa prawdziwa była przenoszona, zwłaszcza na początku, ponieważ szczepienia były przeprowadzane w skażonym środowisku. Kiła została zdiagnozowana w kilku krajach po zastosowaniu szczepionki pobranej od chorych na kiłę. Co najmniej dwa ogniska zapalenia wątroby odnotowano po użyciu skażonej ludzkiej limfy. Przeniesienie gruźlicy lub tego, co wówczas nazywano skrofuły, było mało prawdopodobne, ale było używane jako jeden z głównych argumentów przeciwko szczepieniom przez antyszczepionkowców. Szczepionka przenosiła od czasu do czasu ospę wietrzną i odrę, a także infekcje bakteryjne, takie jak gronkowce, paciorkowce itp. Z globalnego punktu widzenia liczba zakażeń była jednak ograniczona w porównaniu z dużą liczbą wykonywanych szczepień. Innym problemem, z którym borykali się pierwsi szczepionkarze, był spadek i zanik odporności po upływie określonej liczby lat. Jenner i jego następcy wierzyli, że odporność po szczepieniu będzie trwała przez całe życie, tak jak po wariolizacji. Kiedy na początku XIX wieku pojawiało się coraz więcej przypadków załamania odporności, obserwacja ta doprowadziła do całkowitego zamieszania i minęły dziesiątki lat debat i kontrowersji, zanim jedyny logiczny i skuteczny środek, czyli ponowne szczepienie, został powszechnie zaakceptowany i wprowadzony w życie. W ostatniej jednej trzeciej XIX wieku „ludzka limfa”, otrzymywana w wyniku szczepienia z ręki do ręki, była wszędzie stopniowo zastępowana limfą zwierzęcą, tj. szczepionką produkowaną na skórze zwierząt, głównie cieląt. Czynnikiem decydującym o zmianie było ryzyko wystąpienia kiły poszczepiennej. Wszędzie powstawały instytuty szczepionkarskie, gdzie na skórze cieląt rozmnażano wirusa vaccinia. Zebrany wirus służył za każdym razem do zaszczepienia świeżych cieląt; powodowało to stopniowe zwiększanie liczby pasaży, prowadząc do możliwego ryzyka nadkażeń. Aby uniknąć tego ryzyka, od czasu do czasu wykonywano pasaż u człowieka, osła, królika lub innych gatunków.