Il y a deux cents ans, Edward Jenner inoculait la vaccine à James Phipps et 181 ans plus tard, la variole avait disparu de la surface de la terre grâce à la vaccination généralisée. Comparées aux exigences de la vaccinologie moderne, les procédures utilisées par Jenner et ses successeurs étaient extrêmement primitives en raison d’un manque presque total de connaissances dans le domaine de la microbiologie et de l’immunologie. Le principe actif du vaccin antivariolique est le virus de la vaccine, qui, à bien des égards, diffère de celui de la variole naturelle ; le terme « variole » a été utilisé pendant plus d’un siècle et demi pour désigner le vaccin ; il apparaît lui-même comme un terme impropre, car il s’agit très probablement d’un virus de rongeurs, qui n’infecte qu’occasionnellement les bovins ou d’autres espèces, notamment les chats. L’origine de la vaccine reste douteuse, mais une explication plausible est qu’elle est dérivée de la variole du cheval. Jenner était convaincu qu’il travaillait avec un virus d’origine équine, qui était occasionnellement transmis du cheval à la vache par le personnel des fermes. La variole équine a aujourd’hui complètement disparu. Au cours des premières années qui ont suivi la découverte de Jenner, une grande confusion a été causée par d’autres lésions sur le pis de la vache, que l’on appelait « variole bovine ». Nous savons aujourd’hui que ces lésions pouvaient être causées par les virus de la stomatite papuleuse, de la pseudo-vache ou de la para-vaccination (nodules du trayeur), de la mammilite herpétique et de la papillomatose ; elles ne pouvaient pas être différenciées de celles de la vache ou de la vaccine ; en outre, les lésions dues à des bactéries ou à d’autres causes étaient également source de confusion. Pendant les quatre-vingts premières années, le vaccin a été transféré presque exclusivement de bras à bras avec les risques inhérents à cette procédure ; l’une des raisons de l’application de cette méthode était la crainte d’une « bestialisation » censée être liée à l’utilisation de matériel d’origine animale. Plusieurs contaminations ont été observées à la suite de l’utilisation de la procédure de bras à bras : la variole a été transmise, surtout au début, car les vaccinations étaient effectuées dans un environnement contaminé. La syphilis a été diagnostiquée dans plusieurs pays après l’utilisation de vaccins prélevés sur des patients atteints de syphilis. Au moins deux foyers d’hépatite ont été signalés après l’utilisation de lymphe humaine contaminée. La transmission de la tuberculose ou de ce que l’on appelait alors la scrofulose était peu probable, mais a été utilisée comme l’un des principaux arguments contre la vaccination par les antivaccinistes. La varicelle et la rougeole ont été transmises de temps à autre avec le vaccin, ainsi que des infections bactériennes, comme les staphylocoques, les streptocoques, etc. D’un point de vue global, le nombre de contaminations est toutefois resté limité par rapport au grand nombre de vaccinations effectuées. Un autre problème auquel les premiers vaccinateurs étaient confrontés était celui du déclin et de la disparition de l’immunité après un certain nombre d’années. Jenner et ses successeurs pensaient que l’immunité après la vaccination serait permanente, comme c’était le cas après la variolisation. Lorsque, au début du XIXe siècle, les ruptures d’immunité se sont multipliées, cette observation a entraîné une confusion totale et il a fallu des dizaines d’années de débats et de controverses avant que la seule mesure logique et efficace, à savoir la revaccination, ne soit généralement acceptée et mise en œuvre. Dans le dernier tiers du XIXe siècle, la « lymphe humaine », obtenue par la vaccination bras à bras, a été progressivement remplacée partout par la lymphe animale, c’est-à-dire le vaccin produit sur la peau d’animaux, principalement des veaux. Le facteur déterminant de ce changement était le risque de syphilis vaccinale. Partout, des instituts de vaccination ont été créés, où le virus de la vaccine était propagé sur la peau des veaux. Le virus récolté servait chaque fois à l’inoculation de veaux frais ; il en résultait une augmentation progressive du nombre de passages entraînant un risque possible de sur-atténuation. Pour éviter ce risque, des passages chez l’homme, l’âne, le lapin ou d’autres espèces ont été réalisés de temps en temps.
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