Hace doscientos años Edward Jenner inoculó la vacuna a James Phipps y 181 años después la viruela había desaparecido de la superficie de la tierra como resultado de la vacunación generalizada. En comparación con las exigencias de la vacunología moderna, los procedimientos utilizados por Jenner y sus sucesores, eran extremadamente primitivos debido a la falta casi total de conocimientos en el campo de la microbiología y la inmunología. El principio activo de la vacuna contra la viruela es el virus de la vaccinia, que difiere en muchos aspectos del de la viruela natural de las vacas; el término «viruela de las vacas» se ha utilizado durante más de un siglo y medio para designar la vacuna; parece en sí mismo un término erróneo, porque lo más probable es que sea por un virus de roedores, que sólo ocasionalmente infecta a los bovinos u otras especies, especialmente a los gatos. El origen de la vaccinia sigue siendo dudoso, pero una explicación plausible es que se deriva de la viruela del caballo. Jenner estaba convencido de que trabajaba con un virus de origen equino, que ocasionalmente era transmitido del caballo a la vaca por el personal de las granjas. En la actualidad, la viruela equina ha desaparecido por completo. Especialmente durante los primeros años después del descubrimiento de Jenner, se produjo una gran confusión por otras lesiones en la ubre de la vaca, que se denominaron «viruela del caballo espuria». Hoy sabemos que estas lesiones podían ser causadas por los virus de la estomatitis papular, la pseudo-vaca o la para-vacunación (nódulos del ordeñador), el herpes mamífero y la papilomatosis; no se podían diferenciar de las de la viruela bovina o la vaccinia, además las lesiones debidas a bacterias u otras causas también provocaban confusión. Durante los primeros ochenta años, la vacuna se transfería casi exclusivamente de brazo a brazo, con los riesgos inherentes a este procedimiento; una de las razones para aplicar este método era el temor a la «bestialización» que se creía vinculada al uso de material de origen animal. Se han observado varias contaminaciones como resultado del uso del procedimiento de brazo a brazo: la viruela se transmitió, sobre todo al principio, porque las vacunaciones se realizaban en un entorno contaminado. Se diagnosticó sífilis en varios países tras el uso de vacunas tomadas de pacientes con sífilis. Se registraron al menos dos focos de hepatitis tras el uso de linfa humana contaminada. La transmisión de la tuberculosis o de lo que entonces se denominaba escrofulosis era poco probable, pero fue utilizada como uno de los principales argumentos contra la vacunación por los antivacunas. La varicela y el sarampión se transmitían de vez en cuando con la vacuna y también las infecciones bacterianas, como estafilococos, estreptococos, etc. Sin embargo, desde el punto de vista global, el número de contaminaciones seguía siendo limitado en comparación con el gran número de vacunaciones que se realizaban. Otro problema al que se enfrentaban los primeros vacunadores era el de la disminución y desaparición de la inmunidad después de un cierto número de años. Jenner y sus sucesores creían que la inmunidad después de la vacunación sería de por vida, al igual que después de la variolación. Cuando a principios del siglo XIX se produjeron cada vez más fallos de inmunidad, esta observación dio lugar a una confusión total y se necesitaron decenas de años de debate y controversia antes de que se aceptara y aplicara de forma generalizada la única medida lógica y eficaz, es decir, la revacunación. En el último tercio del siglo XIX, la «linfa humana», obtenida mediante la vacunación de brazo a brazo, fue sustituida progresivamente en todas partes por la linfa animal, es decir, la vacuna producida en la piel de los animales, principalmente de los terneros. El factor determinante del cambio fue el riesgo de sífilis de la vacunación. En todas partes se crearon institutos de vacunación, donde se propagaba el virus de la vaccinia en la piel de los terneros. El virus cosechado servía cada vez para la inoculación de terneros frescos; esto daba lugar a un aumento gradual del número de pases que conllevaba el posible riesgo de sobreatenuación. Para evitar este riesgo, se realizaron de vez en cuando pases en hombres, burros, conejos u otras especies.
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